INTERRUPTIONS THERAPEUTIQUES GUIDEES SUR LES CD4 T. PRAZUCK, CHR Orléans

« PULSE THERAPY » •Se distingue des Interruptions programmées ou STI et des interruptions séquentielles •L’objectif n’est plus l’autovaccination mais l’amélioration de la qualité de vie et la préservation des lignes thérapeutiques •Patients concernés: - succès virologique (CV 500/mm3)

Interruptions thérapeutiques: Risques réels et Bénéfices Théoriques •Risques réels –Perte du contrôle virologique –Developpement de résistance –Repopulation des réservoirs –Syndrome rétroviral aigu –Baisse des CD4 –Altération des réponses immunes –Risque accru de transmission –Progression de la maladie –Décès •Bénéfices théoriques –Réduction d’exposition aux médicaments •Réduction des résistances •Réduction de la toxicité •Améliorer la tolérance –Réduction des coûts –Améliorer l’adhérence –Meilleure QOL –Relancer la fonction immune spécifique –Economie des lignes thérapeutiques

QUESTIONS •Doit on proposer cette stratégie? •A qui peut on proposer cette stratégie? - Aux patients qui n’avaient pas besoin de traitement selon les recommandations actuelles? - A tous les patients? •Quels sont les facteurs prédictifs d’une interruption prolongée? •Qu’est ce qu’une interruption prolongée? •Que nous manque-t-il pour s’engager dans cette stratégie?

DELAI AVANT LA REPRISE THERAPEUTIQUE (CD4<200) SELON L’INDICATION INITIALE DE HAART Tartwater et al. CID, 2003

Probabilité de poursuivre l’interruption des ARV selon le nadir des CD4 Nadir<350 Nadir>350 p<0.01

HIV-NAT 001.4: Interruptions thérapeutiques Ananworanich et al. Abstract WeOrB1283. Patients pré-tt NRTI CD4+ > 350 VL< 50 pdt ≥ 6 mois 2 NRTI + SQV-RTV HAART continu n = 25 HAART guidé par CD4 n = 23 “Week-on, week-off” n = 26 Arrêt précoce à S 72 Sem 96Sem 72Sem 108 Sem 0 HAART 12 Sem HAART 12 Sem

Tx Echec: 4%0% 50% Continu Guid é /CD4 Wk on-off Echec Non-Echec Patients HIV-NAT 001.4: Interruptions thérapeutiques Continu Guid é /CD4 n = 25n = 23 Pourcentage Taux d’Echec Virologique à sem 78 CD4+ > 350 à Sem 108 Ananworanich et al. Abstract WeOrB1283.  Pas de difference en terme d’EII ou QDV  Moyenne des CD4 significativement plus haute dans le bras continu

Interruption thérapeutique de longue durée: Facteurs de réussite •Etude retrospective, observationnelle, multicentrique N=140 •Facteurs associés au succès: –Déclin lent des CD4 avant traitement –Nadir CD4 + > 350 /mm 3 –Charge virale 12 mois –Rebond viral de faible amplitude –Mussini C, et.al.; 43 rd ICCAC, Sept , 2003; Chicago, Ill.; Abstract 856

Facteurs prédictifs de la reprise des ARV à M12 dans le sous- groupe des patients avec nadir CD4 < 350 Reprise oui non p Durée d’indétectabilité (mois) NS Durée de séropositivité (mois) NS Nadir CD4 (/mm 3 ) ,04 CV avant HAART (copies/ml) ,05 CD4 à l’arrêt du traitement (/mm 3 ) ,10 Stade CDC C (%) NS

•3 études d’interruption guidée par les CD4 chez des patients sous HAART avec CD4+ > 500/mm3 [1-3] •- Facteurs associés au temps passé sans traitement: –Taux de CD4 au nadir et à baseline –Niveau de charge virale pré-HAART –Durée de l’indétectabilité sous HAART 1. Ruiz et al. Abstract TuPeB Mussini et al. Abstract TuPeB Katzenstein et al. Abstract TuPeB4585.

Quelle est l’évolution des marqueurs immuno-virologiques à l’arrêt?

Corrélation CV avant traitement et CV pendant l’arrêt P. Tebas et al., JID, 2002

semaines CD4 Déclin médian et IQR des CD4 après arrêt thérapeutique P. Tebas et al., CID, 2002

VARIATION DES CD4 APRES INTERRUPTION SELON LE NADIR CD4 A: <200 B: C: D:>500 F. Maggiolo et al, AIDS 2004

Quelle est la durée prévisible de l’arrêt? Cela dépend: - du niveau des CD4 auquel on ré-introduit - du nadir CD4 et du rebond de CV

DELAI AVANT REPRISE (CD4<200) SELON LE NOMBRE DE CD4 A L’INITIATION DE HAART Tartwater et al. CID, 2003

DELAI DE RETOUR A 400 CD4 SELON LE NADIR CD4 A: <200 B: C: D:>500 F. Maggiolo et al, AIDS 2004

Probabilité de poursuivre l’interruption des ARV dans le sous-groupe nadir < 350/mm 3

DELAI AVANT REPRISE (CD4<200) SELON LA CHARGE VIRALE A L’INITIATION DE HAART Tartwater et al. CID, 2003

Quel est l’objectif « raisonnable » à fixer pour proposer une IT? •Balance risque-bénéfice •<6 mois: le bénéfice pour le patient n’est pas contrebalancé par la modification des habitudes et la contrainte de la reprise •9 mois? •>12 mois: le bénéfice est jugé de façon positive par le patient

COMMENT CONSIDERER UN PATIENT EN REPRISE: UN NAIF?: IMPLICATIONS SUR LE TRAITEMENT « DE RE-INTRODUCTION » HAART A HAART B - Réduire les risques de mutation à la ré-initiation (Zala et al, IAS 2001)

Questions en suspens •L’efficacité à long terme est elle similaire au traitement continu? •Après combien de temps de contrôle virologique peut on proposer une interruption? •Combien de temps doit on retraiter avant nouvel arrêt? •Quel traitement à la reprise?

•Etude TRIVACAN ANRS •Patients sous HAART avec CD4 > • 350/mm3 et CV indetec. depuis 6M •randomisés: •- HAART continue (n = 100) •- IT: 8 sem off/16 sem on (n =300 ) •- IT guidée par CD4: reprise •quand CD4 < (n = 200) •439 patients randomisés •Médiane CD4 à rando = 466 cell/mm3 •Médiane CD4 à M8: 400 cell/mm3 •1 décès, 26 évenements liés • à la maladie ou au traitement Danel et al Abstract WeOrB1284

CONCLUSION •Du point de vue du clinicien, l’arrêt thérapeutique chez les patients ne répondant pas aux critères actuels de traitement peuvent être envisagé sans risque •Chez les autres patients, cette stratégie est envisageable sous stricte surveillance clinico- virologique lorsque: - le nadir CD4 n’a pas franchi le seuil de? 150? 200? - la Charge virale au rebond ne dépasse pas ? 5.5log? •Cette stratégie sera d’autant plus valide que: - l’éradication ne sera plus qu’une utopie - les effets secondaires à long terme ne trouveront pas de solution dans les traitements de demain