Manifestations tumorales VIH et « Cancer » Pr. Christian MICHELET Maladies Infectieuses, Médecine tropicale Université de Rennes 1

Tumeurs et infections Virus EBV (carcinome du nasopharynx, lymphomes, autres ?) HIV et néoplasies liées à l’immunosuppression HIV et néoplasies liées à l’IRIS HHV8 (sarcome de Kaposi, autres néoplasies) HBV, HBC (hépatocarcinomes) Papillomavirus (carcinomes génitaux et ORL)

Tumeurs et infections (2) Bactéries Helicobacter pylori (carcinome et lymphome gastrique) Campylobacter jejuni (lymphome digestif) Flore intestinale et carcinome colique ? Parasites Carcinome de la vessie Cholangiocarcinome

Les différentes malignités et VIH induits par des virus: il existe une augmentation nette du risque avec le VIH Virus d’Epstein Barr et lymphomes Virus « HHV8 » et sarcome de Kaposi Papillomavirus et cancer du col/canal anal HBV et HCV ? Sous HAART, augmentation du risque de cancer non viro-induit Cancer du poumon (chez les fumeurs) Cancers de la peau (blanche)

VIH et cancers Augmentation importante de l’incidence des cancers viro-induits Adulte : Kaposi LNH Carcinome des cellules squameuses de la conjonctive Cancer du col utérin et du canal anal Enfant Kaposi (  x 95) Burkitt ( x 7,5) Autres cancers ( x 3)

Risque de cancer et déficit immunitaire 309 365 patients VIH/Sida 257 605 hommes 51 760 femmes Cas de cancers liés à HPV observés 5 ans avant et après le diagnostic de Sida Risque relatif fonction des cas attendus dans la population générale Frisch et al, JNCI 2000

Cause de mortalité infectés par le VIH 2005

Incidence des cancers non sida, IC 95 % (pour 1 000 années-patient) 195 Cancers non SIDA et niveau de CD4 : cohorte EuroSIDA 12 865 patients suivis jusqu’à décès ou dernière visite Cancers non sida, à l’exclusion des cancers de la peau Incidence des cancers non sida, IC 95 % (pour 1 000 années-patient) Incidence des cancers non sida Ratio d’incidence 0,1 10 1 CD4 (par valeur doublée) p 0,01 Transmission Race ATCD sida ATCD Cancer Hépatite B Âge Durée ARV Homo. UDIV Hétéro. Autre Blanc Non Négatif Par 10 ans Par 6 mois 0,98 0,02 0,04 0,002 0,001 < 0,001 Positif Oui < 50 51 à 200 201 à 350 351 à 500 > 500 Dernier taux de CD4 (/mm3) 2 4 6 8 10 Reekie J, CROI 2009, Abs. 860a

TUMEURS ET HAART Depuis l’utilisation des HAART : ↓ LMNH ↓ Kaposi Emergence de cancers non classant ↑ Hémopathies (Hodgkin) ↑ Tumeurs solides (cancer poumon et canal anal…) Cause nouvelle de morbidité et de mortalité

Identification des raisons Immunodépression Instauration tardive des ARV (CD4< 200/mm3) versus précoce (CD4 >500/mm3) Persistance sous traitement d’un nombre de CD4 bas (ou %) Activation chronique lymphocytaire (CD4/CD8 < 0,5/1) Cofacteurs Viraux (HHV8, HBV, HCV, HPV) Tabac Régime alimentaire ? Facteurs génétiques

Absence déficit immunitaire Infection par VIH-1, déficit immunitaire, infections virales et maladies malignes VIH-1 Absence déficit immunitaire Déficit immunitaire + EBV + HHV8 + Papillomavirus - Kaposi Lymphomes Carcinome du col Cancer anal Cancer ORL - Lymph. des séreuses - Castleman Rôle de l’activation chronique

Enquête mortalité 2005 - France

Causes initiales de décès en succès virologique (enquête mortalité 2005)

ONCOVIH – France -HAART

ONCOVIH : Cancers classants

ONCOVIH : cancers non classants

Sarcome de Kaposi Prolifération cellulaire de l’épithélium vasculaire, angiomateuse et fibroblastique Anomalies profondes de l’angiogénèse Les cellules se comportent comme des cellules tumorales… …mais elles n’en ont pas les caractéristiques nucléaires Les cellules pseudo tumorales expriment les marqueurs du virus HHV-8

Physiopathologie Kaposi (1) Rôle de HHV8 : Séroprévalence : 0 à 2% donneurs sang (USA, France), 51% Ouganda Transmission sexuelle (oroanale ou anale réceptive) et salive (enfant) Rôle oncogène expression de protéines virales ayant des homologies avec des cytokines (IL6), protéines régulatrices du cycle cellulaire, protéines inhibant l’apoptose (bcl2) expression de protéines virales modulant la réponse immunitaire, l’apoptose ou la croissance cellulaire

Physiopathologie Kaposi (2) Rôle direct du VIH Protéine TAT Stimule la prolifération de cellules fusiformes et inhibe l’apoptose Effet angiogénique (interaction avec récepteur VGEF) Immunodépression induite par le VIH Activation chronique Facteurs hormonaux

Sarcome de Kaposi Épidémiologie Forme non associée au VIH Uniquement cutanée Progression lente, sujets âgés Forme associée au VIH Atteintes viscérales Progression rapide, sujets jeunes Lié à la transmission sexuelle d’HHV8 Les premiers signes sont le plus souvent cutanés Macule qui évolue vers une papule, nodule puis plaque Généralement indolore (sauf si infiltre les ganglions lymphatiques), non prurigineuse Rarement unique, dissémination en fonction de l’ID

Sarcome de Kaposi

Evolution liée à l’immunodépression Extension des lésions forme des placards érythémateux ou papuleux Infiltrant, voir s’ulcèrent Atteinte des muqueuses (Bouche) Avec adénopathies et lymphoedème et éléphantiasis Les formes viscérales apparaissent secondairement Pulmonaire et pleurale Diagnostic différentiel avec la tuberculose Tube digestif

Sarcome de Kaposi

Localisations muqueuses - Fréquence < - Muqueuses oculaire, buccales et génitales

Le cancer affectant le plus fréquemment les personnes séropositives est le sarcome de Kaposi. Il est considéré comme une tumeur d’origine endothéliale d’origine capillaire ou lymphatique. Histologiquement cette tumeur est caractérisée par une prolifération de structures vasculaires accompagnées de cellules endothéliales grossièrement déformées. Une origine infectieuse est supposée (Human Herpesvirus-8). La tumeur est typiquement de forme nodulaire et a un aspect violacé, la taille est extrêmement variable. Le sarcome de Kaposi est une tumeur multicentrique qui touche la peau et les viscères. Le traitement est soit systémique ( chimiothérapie, vinblastine, voncrtistine, doxorubicine) , soit local ( radiothérapie, azote liquide, excision ou chimiothérapie intralésionnelle).

Localisations viscérales Digestive : - rares - asymptomatiques +++ - rarement hémorragies, perforation, occlusion Pleuropulmonaire: - fréquents - 95% cas + atteinte cutanée - symptomatologie non spécifique (toux, dyspnée, fièvre) - signes radiologiques tardifs

Sarcome de Kaposi : Traitement Urgence du traitement antiviral dès les premières lésions cutanées. Régression ± complète sous traitement antirétroviral si lésions limitées à la peau et/ou ganglion Et si absence de lésion viscérales peu immunodéprimé (CD4 > 200/mm 3) Rôle des IP ou ritonavir ? En association avec la polychimiothérapie dans les formes de l’ID Bon résultats sur les lésionnel mais cap difficile Pas de récidive en général tant que dure TARV

Kaposi : traitement (2) Traitement local Traitement injectable Cryothérapie, chirurgie Laser Co2 Rétinoïde (Aldara) Injections intra lésionnel d’interféron α, Vinblastine Radiothérapie Molécules Interféron α Bléomycine Vincristine Doxorubicine Paclitaxel et Docétaxel Recourir à la polychimiothérapie Pas de radiothérapie et polychimiothérapie associée

Indications de traitement Le traitement systémique de la maladie de Kaposi doit faire l’objet d’une évaluation de ses risques et bénéfices en raison des effets secondaires de la chimiothérapie sur un système immunitaire déjà altéré. Dans tous les cas, hormis une urgence vitale, l’indication du traitement doit être discutée 3 mois après mise en route d’une trithérapie antirétrovirale efficace.

Indications et modalités de traitement Lésions cutanéo-muqueuses multiples, ulcérées, entraînant une gêne fonctionnelle ou inesthétiques => Monochimiothérapie: bléomycine, vincristine, adriamycine => Radiothérapie si localisé (sauf membres inférieurs) Lésions localisées entraînant une stase lymphatique sévère avec risque de surinfection => chimiothérapie in situ, cryothérapie

Modalités de traitement (suite) Lésions à risque de complication vitale à type d’atteinte pulmonaire disséminée avec dyspnée, ou intestinale entraînant une obstruction => Polychimiothérapie + corticoïdes si dyspnée

Maladie de Kaposi sévère avant & après traitement

Sarcome de Kaposi sous ARV Avant TTT 6 mois de Traitement

Risque relatif des principales maladies malignes associées à l’infection par VIH-1 MALADIE MALIGNE RISQUE RELATIF Fortement lié à l’ ‘immunodépression - Maladie de Kaposi 73 000 * Hommes homosexuels 106 000 - Leiomyosarcome (Enfants) 10 000 - Lymphome non-Hodgkinien * Enfants 1 203 * Adultes 165 - Maladie de Hodgkin 8 Peu lié à l’ immunodépression - Cancer anal 31,7 - Cancer invasif du col 2,9 - Carcinome de la conjonctive 13 - Myélome multiple 4,5 Goedert JJ. Sem Oncol. 2000, 27 : 390-401.

Lymphomes

Lymphome-généralités Définition : prolifération maligne monoclonale de cellules lymphoïdes, se développant initialement au niveau des organes lymphoïdes ganglionnaires ou extra-ganglionnaire. Tout organe avec du tissu lymphoïde peut être le siège d'un lymphome hodgkinien ou non-hodgkinien

Lymphome-généralités Origine du lymphocyte B (80 %) ou T (20 %) Présentation habituellement de type tumeur solide Le diagnostic est histologique Le type histologique du lymphome conditionne la présentation clinique, son pronostic et son traitement

Lymphomes Lymphomes malins non-hodgkiniens (LMNH) 200-500 x plus que dans la population générale Fièvre prolongée, AEG, adénopathies, augmentation des LDH Lymphome immunoblastique Stade très évolué de l’infection CD4 < 100/mm3 Formes cliniques digestive et cérébrale La forme cérébrale est le diagnostic différentiel de la toxoplasmose cérébrale Lymphome de Burkitt Stade + précoce de l’infection CD4 > 200/mm3 Forme clinique ganglionnaire Diagnostic histologique : biopsie ganglionnaire ou médullaire Lymphome hodgkinien plus rare mais 10 x plus fréquent que dans la population générale

Lymphome non hodgkinien 3% des patients VIH+ à un stade avancé d’immunodépression (SIDA), CD4 < 50/mm3 50-80% sont EBV+ Habituellement tumeurs de haut grade Diagnostic pas toujours évident : histologique Problème lors des rechutes Altération de l’état général fréquent avec asthénie intense et sueurs nocturnes Mais parfois signe localisé (douleur « vertébrale projetée »..)

Signes cliniques Symptômes : Fièvre, sueurs nocturnes et perte de poids importante Signes cliniques : variables en fonction de la localisation viscérale prédominante Adénopathies, splénomégalie, pancytopénie Syndrome occlusif intestinal, ascites Atteinte disco-vertébrale : risque de compression médullaire : urgence thérapeutique (radiothérapie focale, corticoïdes, traitement intrarachidien) Atteinte testiculaire Anomalies pulmonaire (médiastinale, atteinte pleurale)

Diagnostic Hémogramme, BH, LDH, calcémie Radiographie du thorax Ponction-biopsie (ganglionnaire, pléve, ascite) Endoscopie (digestive, bronchique) Imagerie Échographie scanner

Bilan d’extension des lymphomes LNH Atteinte ganglionnaire Atteinte viscérale Bilan d’une maladie a priori disséminée. But du bilan : - Identifier les lésions cibles - Rechercher des complications Maladie de Hodgkin Atteinte ganglionnaire+++ Atteinte viscérale – Par contiguïté +++ – Hématogène Bilan d’une maladie a priori localisée. But du bilan : - Éliminer une dissémination

Lymphome haut grade, uniloculaire, EBV+

Traitement Mêmes protocoles de chimiothérapie que patients séronégatifs: exemple CHOP (Cyclophosphamide, Adriamycine, Vincristine et Prednisone) sur plusieurs mois Pronostic souvent pauvre, surtout si CD4<100, < 1 an en moyenne 84% survie à 1 an si associé à des ARV

Lymphome cérébral primitif Rare dans la population générale 2% des patients VIH+ Rôle EBV 100% Complication classique d’une maladie VIH avancée, survenant habituellement lorsque CD4 < 100

Mode de présentation clinique et symptômes Progression lente sur plusieurs semaines Absence de fièvre Céphalées Déficits neurologiques focaux unique ou multiples, confusion, manifestations psychiatriques, troubles du comportement Crises convulsives (15%)

Diagnostic Diagnostic définitif réalisé par biopsie cérébrale stéréotaxique ou sur étude anatomopathologique du LCR en présence d’une lésion périventriculaire Les patients en échec d’un traitement anti-toxoplasmique d’épreuve sont considérés comme ayant un lymphome en raison de la difficulté d’obtenir un diagnostic de certitude.

Prise en charge et traitement Chimiothérapie variables en fonction du type de lymphome, localisation et degré de malignité Nombreux protocole : CHOP (cyclophosphamide, Adriamycine, Vincristine et prednisone) sur plusieurs mois (6 mois ?) Mauvais pronostic surtout lorsque les CD4 sont < 100/mm3, survie < 1 an Sous ARV et chimiothérapie, survie à 1 an = 84 %

Pronostic Chimiothérapies inefficaces Radiothérapie ou corticothérapie palliatives Survie quelques mois après le diagnostic

Carcinomes épidermoïdes

Carcinome des cellules squameuses de la conjonctive

Incidence du cancer du col de l’utérus

Cancer du col utérin Le cancer du col est une pathologie classante SIDA dans la classification CDC Papillomavirus (HPV) hautement cancérigène = 16/18 présent dans 70 % des cas Cancer du col 4 X plus fréquent si séropositivité VIH 1.1 cases per 1000 person-years of observation (95% confidence interval: 0.0-2.2) Vs 0,14 pop. générale Fréquence augment avec l’immunodépression Rôle du VIH ?

Prévalence des dysplasies du col HIV + HIV - P Schuman et al 2003 19 % 5 % < 0.001 Duerr et al 2001 40 %* 19,3 % Massad et al 2000 38 %* 16 % Six 26,5 % 7,5 Wright et al. 1994 20 % 4,2 % * Dont ASCUS

Le Papillomavirus Détection de l’ADN : PCR sd : 20 à 250 molécules d’ADN viral Diamètre 55 nm Plus de 120 génotypes définis et identifiés Classés en fonction de leur potentiel oncogène : HPV à haut risque : HPV 16, 18 HPV à bas risque : HPV 6, 11

Carcinogenèse Intégration du génome de l’HPV dans l’ADN cellulaire HPV : 16 et 18 1) Stimulation de la production de protéines de type précoce oncogéniques E6 et E7 qui fixent les protéines cellulaires p53 et pRb 2) Dérégulation du cycle cellulaire 3) Transformation cellulaire

Epidémiologie des papillomavirus Taux cumulatif d’infection dans une population sexuellement active : 80 % Pic d’infection autour de 20 ans Le plus souvent régression spontanée (> 90 % à 24 mois) Parfois Persistance de HPV oncogène Selon la susceptibilité de l’hôte (infection par le VIH) Peut induire une lésion qui peut évoluer vers un cancer

Pathologies associées à HPV Cancer Cervical 70% Anomalies cervicales de bas grade 50% Anomalies cervicales de haut grade 30% Cancer Anal ~70% Vulvaire/Vaginal/Penien ~40% Tête et cou ~10% HPV 6, 11 Anomalies cervicales de bas grade 10% Condylomes génitaux 90% Papillomatose respiratoire (RRP) 90% Clifford GM, BJ Ca 2003, Munoz Int J Cancer 2004; Brown J Clin Micro 1993; Carter Cancer Res 2001;Clifford Cancer Epi Biomarkers Prev 2005; Gissman Proc Natl Acad Science 1983;Kreimer Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005

Prévalence de l’infection à HPV chez les femmes séropositives pour le VIH Prévalence élevée : 60 à 70 % (Palefsky et al. 1997) Infection persistante : 83-95 % (Sun et al., 1995) HPV à haut risque oncogène : 20 à 34 % (Jamieson et al. 2002) Infection multiple : 36-51 % (Palefsky et al. 1997) Avec charge virale élevée : 46-57 % (Heard et al 2000)

Facteurs de risque d’infection HPV chez les femmes séropositives : rôle de l’immusuppression (CD4 < 200/mm3) Si CD4 < 200/mm3 Infection HPV : OR 2,4 – 5,2 HPV à haut-risque : OR 3,1 Charge virale HPV élevée : OR 5,9 Persistance de l’infection : OR 1,9

Néoplasies intraépithéliales cervicales, cancer du col Prévalence : 3 à 5 % Lésions de bas grade Régressent spontanément le plus souvent (60 %) Lésions de haut grade Rares 1 % Lésions précancéreuses Guérison après chirurgie Progression lente des lésions de haut grade vers le cancer (10 à 20 ans) En France en 2000 : 3400 cas de cancers du col

CIN III CIN I CIN II

Cancer col : quand y penser ? 35-40 ans métrorragies, incontinence urinaire… CD4 < 200/mm3, mais bilan immunitaire peut être normal Antécédents MST, tabac Stade avancé, pronostic péjoratif

Cancer du col de l’utérus Evolution lente insidieuse Diagnostic précoce, frottis systématiques tous les ans Traitement : biopsie/conisation Radiothérapie chirurgie Prévention : vaccination +++

Persistance/récurrence après traitement chirurgical Fort taux de récurrence : 39 % à 56 % Indépendant des Marges positives versus négatives Sévérité des lésions Traitement excision versus ablation Fortement corrélé avec une immunodéficience sévère Deux fois plus faible sous HAART (Heard 2005)

Cancers non classant SIDA Cancers du canal anal Cancers du foie Cancers du poumon Cancers cutanés Cancers ORL Autres cancers

Cancer du canal anal en augmentation Rare, mais en RR x 84 chez MSM Age moyen = 45 ans Papillomavirus (88%), pour HPV 16 et 18 FR : rapports anaux, ATCD de MST, de cancer du col Co-morbidités associées (tabac, alcool) Pas d’amélioration de l’incidence sous HAART SUN study (CROI2008) : 12% SIL

Augmentation importante du K anal en France Piketty et al.

Facteurs de risque K anal en France HR [95% CI] P value Gender/transmission group Female Non MSM MSM 1 2.28 [0.98-5.31] 6.28 [2.88-13.71] <0.0001 Nadir of CD4 (log2) 0.94 [0.86-1.03] 0.1813 AIDS * No Yes 2.59 [1.63-4.09] cART treatment * 1.66 [0.98 – 2.80] 0.0597

Cancer anal Clinique : Condylome → Dysplasie épithéliale : ASCUS → LSIL → HSIL → K in situ → K invasif (carcinome épidermoïde)

Cancer anal Pronostic Lié à la taille de la tumeur Dépend du taux de CD4 : > 500 = idem pop générale Survie :

Cancer anal : prévention Dépistage systématique si facteur de risque homosexuel ou ATCD lésion à HPV: anuscopie, biopsie Pas toujours de liens évident entre macro et histologie Dépistage des IST Traitement et surveillance des condylomes Vaccin anti HPV chez l’adolescent ?

Cancer anal : diagnostic Diagnostic : lésion indurée, inhabituelle mais souvent retardé Évolution naturelle locorégionale : muqueux, sous muqueux, sphincter, organes de voisinage, métastases Intérêt de l’écho endo-anale

Cancer anal : traitement – Radiothérapie exclusive si < 4 cm (survie =95%) – Radio+chimio si > 4 cm (survie = 70%) – Si méta : chimio ± radio ± chimio – Chirurgie = amputation abdomino-périnéale

75 Cancer anal : augmentation nette de l’incidence, malgré les HAART, en France Traitement Chirurgie combinée avec radiothérapie et/ou chimiothérapie : 48,5 % Radiothérapie et/ou chimiothérapie sans chirurgie : 33 % Chirurgie seule : 12,4 % Inconnu : 5,2 %: Piketty C., IAC 2006, Abs. WEAB0305

Cancer du poumon A partir de 1996 : tendance à une ↑du risque Variable selon les études de 1 à 6,5 ↑ risque avant / après HAART Lavolé, Lung Cancer 2005

Cancers du poumon Cadranel J. et al. Thorax. 2006;61:1000-8.

Cancer du poumon Sur-risque Tabac+++ : 57%VIH+ / 33%VIH- (Savès CID 2003) Immunodépression et durée ID Virus oncogène : (Sigel CROI 2010) ? Effet des ARV ? Plus jeune / population générale 90 % fumeurs CD4 : 250/mm3 (110 à 500) Pas de différences de présentation clinique Evolution plus grave avec % de survie à 1 et 2 ans inférieures à ceux de la population générale.

Cancer du poumon Diagnostic précoce Ne pas attendre hémoptysie Radiographie pulmonaire systématique annuel Chez tout fumeur > 49 ans CD4 < 200/mm3, voire < 350/mm3 Ne pas attendre hémoptysie

Conclusion Le LNH est actuellement en France la première cause de mortalité chez les patients séropositifs pour le VIH Rôle du déficit qualitatif des lymphocytes T CD4 Prévention et amélioration du pronostic par dépistage précoce et ARV

ARV et cancer Diminution importante de l’incidence de certains cancers Sarcome de Burkitt (RR = 0,58) Sarcome de Kaposi (RR = 0,52) Hodjkin (RR = 077) Pas d’incidence sur le cancer du col utérin

ARV et cancer Mais la part liée aux cancers augmente Vieillissement de la population Mais majoration du risque de survenue d’un cancer à âge égale 35 % des décès au cours des enquêtes de mortalité en France Cancers non liés au VIH ou hépatite 17 % des décès K. du poumon ou ORL

Incidence de l’infection par HCV

Sarcome de Kaposi