LES BENZODIAZEPINES Ecole IADE 1ère année 10 Novembre 2011 Dr Z. SCHMITT Anesthésie-Réanimation Hôpital Croix-Rousse

LES BENZODIAZEPINES Les propriétés communes à toutes les BZD Sédation Anxiolytique Amnésiant Anticonvulsivant Myorelaxant

LES BENZODIAZEPINES IV Diazépam: Valium Midazolam: Hypnovel Flunitrazépam: Narcozep Antagoniste: Flumazénil (Anexate)

PLAN MECANISME D’ACTION PHARMACOCINETIQUE PHARMACODYNAMIE Effets sur le SNC Effets cardiovasculaires Effets respiratoires Autres effets EN PRATIQUE ANTAGONISTES

PLAN MECANISME D’ACTION PHARMACOCINETIQUE PHARMACODYNAMIE Effets sur le SNC Effets cardiovasculaires Effets respiratoires Autres effets EN PRATIQUE ANTAGONISTES

MECANISME D’ACTION BENZODIAZEPINES: STIMULATION R GABA Récepteur GABA: Actions: inhibition du SNC Localisation: Tronc cérébral et moelle épinière: -Réactions motrices -Réactions végétatives Cérébral: -Perte de connaissance -Amnésie BENZODIAZEPINES: STIMULATION R GABA

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PHARMACOCINETIQUE (1/4) Voies d’administration Intraveineux Per os: Sublingual Intramusculaire Intrarectal Intranasal

PHARMACOCINETIQUE (2/4) EFFET PERTE DE CONNAISSANCE Voie intraveineuse VALIUM FLUNITRAZEPAM MIDAZOLAM 2 min 5 min 20 min 30 min Délai d’action: 2 min Effet maximal: 3 à 5min Durée d’action (narcose): Midazolam: 10 à 20 min Diazépam: 10 à 30 min Flunitrazépam: 30min TEMPS Durée d’action (sédation): Midazolam: 1h à 2h Diazépam: 1h à 3h Flunitrazépam: 3h

PHARMACOCINETIQUE (3/4) BIODISPONIBILITE ELEVEE Même posologie IV/PO Sauf Midazolam LIPOSOLUBLE Action rapide sur le SNC Accumulation dans le T. adipeux METABOLISME HEPATIQUE: selon le débit sanguin hépatique et réactions enzymatiques Insuffisant hépatique Insuffisant cardiaque:  posologies ELIMINATION URINAIRE Insuffisant rénal:  posologies

PHARMACOCINETIQUE (4/4) Intéractions médicamenteuses BZD métabolisées par le cytochrome P450 Cytochrome P450: CoEnzyme au niveau du foie transformant le médicament en un métabolite. La modification de l’activité de cette enzyme modifie la concentration plasmatique du médicament et donc son efficacité et sa durée d’action. Effet augmentés par les inhibiteurs enzymatiques (antifongiques, anti-HIV, macrolides…) Effets augmentés par: Morphiniques Hypnotiques inhalés Hypnotiques IV: Thiopental

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PHARMACODYNAMIE (1/4) Effets sur le SNC Narcose: synergie avec les autres hypnotiques IV et inhalés Sédation: agitation paradoxale possible par levée d’inhibition (enfant, sujet âgé) Anxiolytique: faible dose Amnésiant :faible dose Anticonvulsivant Myorelaxant

PHARMACODYNAMIE (2/4) Effets cardiovasculaires Vasodilatation par inhibition symapthique:  Retour veineux  PAM Effets modérés mais d’autant plus marqué que le patient présente une instabilité hémodynamique

PHARMACODYNAMIE (3/4) Effets respiratoires Dépression respiratoire: A dose hypnotique: apnée A dose sédative: Vt et FR, puis bradypnée Effet dose dépendant Attention chez l’insuffisant respiratoire Dépression du reflexe laryngé

PHARMACODYNAMIE (4/4) Autres effets Dépendance physique et psychologique: expose au syndrome de sevrage Allergie exceptionnelle

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EN PRATIQUE (1/6) En prémédication BZD Voie administration Posologie Temps avant induction Midazolam SBL 0,1 mg/kg 45 min IM 0,10 mg/kg 30 min IR 0,3 mg/kg 15 min Diazépam PO 0,15 mg/kg 60 min 0,30 mg/kg Flunitrazépam 0,02 mg/kg

1/3 dose d’induction toutes les 90 min EN PRATIQUE (2/6) En anesthésie BZD INDUCTION ENTRETIEN Midazolam 0,03 à 0,3 mg/kg 0,03 à 0,15 mg/kg IVD Diazépam 0,10 mg/kg 0,05 mg/kg IVD Flunitrazépam 0,02 mg/kg 1/3 dose d’induction toutes les 90 min

EN PRATIQUE (3/6) En anesthésie A l’induction: Chez l’adulte: Midazolam Chez le nourrisson: Flunitrazépam Grande variabilité interindividuelle en terme de pharmacodynamie En entretien: utilisation rare du fait du risque d’accumulation et de retard de reveil

EN PRATIQUE (4/6) Sédation Intérêts: Limiter l’anxiété lors d’une ALR BZD MIDAZOLAM DIAZEPAM FLUNITRAZEPAM Sédation Posologie 0,03 à 0,15 mg/kg 0,10 mg/kg 0,015 à 0,03 mg/kg Intérêts: Limiter l’anxiété lors d’une ALR Tolérance d’un geste/position Effets indésirables: dépression respiratoire Titration Attendre 3 min avant réinjection Surveillance Sp02

EN PRATIQUE (5/6) Contre indications Insuffisance respiratoire sévère Myasthénie Insuffisant hépatique Allergie Grossesse et allaitement (CI relative)

EN PRATIQUE (6/6) Le surdosage Coma Hypotension artérielle Bradycardie Dépression puis apnée respiratoire

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FLUMAZENIL Mécanisme d’action Antagoniste compétitif des BZD au niveau du récepteur GABA Pharmacocinétique Délai d’action: 30 à 50 sec Durée d’action < celle des BZD 1/2 vie élimination: 1h

FLUMAZENIL Indications Anesthésie: Antagoniser les effets hypnotiques ou paradoxaux des BZD Réanimation: Test diagnostic (surdosage aux BZD) Prise en charge des surdosages en BZD dans le but de rétablir une VS

FLUMAZENIL Contre indications Epilepsie Allergie Traitement chronique par BZD: risque syndrome de sevrage Intoxication en association avec des produits convulsivants Anesthésie à la kétamine (cauchemar)

FLUMAZENIL En pratique CONDITIONNEMENT Ampoules de 1mg dans 10 ml TITRATION Injection IVL 0,2 mg Injection toutes les 2 min Dose max 2 mg RELAIS PSE PSE: 0,1 à 0,4 mg/h

CONCLUSION Les BZD sont surtout utilisées: Prémédication Induction avec un autre hypnotique Attention au surdosage: Attendre le pic d’effet avant de réinjecter Surveillance rapprochée