Pathologie du sinusoïde hépatique Pierre Bedossa Sce d’Anatomie Pathologique, Hôpital Beaujon INSERM U 773, CRB3 Université Paris-Diderot

Cellule étoilée du foie (CEF) Le sinusoïde et la région perisinusoïdale Cellule étoilée du foie (CEF) Espace de Disse Cellule Endotheliale Cellule de Kuppfer

Capillaire sinusoïde hépatique Le sinusoïde et la région perisinusoïdale Capillaire sinusoïde hépatique # Capillaire sanguin Pores intra- et inter-cellulaires +++ (100 nm) Pas de membrane basale péri-capillaire : → fonction d’échange et d’oxygénation Lumen of a hepatic sinusoid with the endothelial cell coating, displaying the typical fenestrations arranged as clusters and forming the so-called sieve plates. Freeze-fracture technique and scanning electron microscopy of the rat liver are shown. Magnification ×12,000. Vollmar B , Menger M D Physiol Rev 2009;89:1269-1339

Pathologie du sinusoïde hépatique Capillarisation des sinusoïdes Atteinte de l’endothélium sinusoïdal Dilatation des sinusoïdes Dépôts sinusoïdaux Ischémie-reperfusion Anémie falciforme Tumeurs de l’endothélium sinusoïdal

Pathologie du sinusoïde hépatique Capillarisation des sinusoïdes Atteinte de l’endothélium sinusoïdal Dilatation des sinusoïdes Dépôts sinusoïdaux Ischémie-reperfusion Anémie falciforme Tumeurs de l’endothélium sinusoïdal

Capillarisation des sinusoïdes hépatiques : Mécanisme adaptatif non spécifique : Fibrose extensive et Cirrhoses Alcool et syndrome métabolique Vieillissement

Mécanisme de la capillarisation sinusoïdale Modifications du microenvironnement (stress oxydant, cytokines…) Endothelium fenêtré → Endothelium continu Fibrose perisinusoidale et développement d’une membrane basale C.E.F. → Myofibroblastes contractiles (pericytes) Capillaire sinusoïde hépatique → Capillaire sanguin

Actine Musculaire Lisse

Capillarisation des sinusoïdes hépatiques : Conséquences : ↘ diffusion trans-endothéliale ↘ oxygénation des hépatocytes ↗ tonus vasculaire

Pathologie du sinusoïde hépatique Capillarisation des sinusoïdes Atteinte toxique de l’endothélium sinusoïdal Dilatation sinusoïdale Dépôts sinusoïdaux

2. Atteinte toxique de l’endothélium sinusoïdal Médicaments, Radicaux libres, ischémie-reperfusion Exposition +++ des cellules sinusoïdales hépatiques aux métabolites toxiques Plusieurs tableaux lésionnels : Maladie veino-occlusive Syndrome d’obstruction des sinusoïdes (S.O.S.) Péliose hépatique (Hyperplasie nodulaire régénérative)

2. Atteinte toxique de l’endothélium sinusoïdal Maladie veino-occlusive Obstruction des veines centro-lobulaires Obstruction des veines centro-lobulaires + atteinte sinusoïdale MVO après Greffe de moelle: atteinte sinusoidale >> atteinte veine centrolobulaire (55-75%)* SOS = Atteinte sinusoïdale (incluant la MVO) * Shulman et al, Hepatology 1994;19:1171

Les étiologies du S.O.S. Alcaloïdes de la pyrrolizidine; tisanes, monocrotaline (experimentale) Myeloablation prè-greffe; Cyclophosphamide + irradiation Chimiothérapie; Oxaliplatine, Dacarbazine, Gemtuzumab, 6-thioguanine…. Immunosupresseur: Azathioprine au long cours Toxicité sélective des drogues pour les cellules endothéliales sinusoïdales >> hépatocytaire Exposition à fortes concentrations des drogues absorbées par voie digestive Métabolisme de certaines drogues par les C.E.S. (Cyt P-450)

Mécanisme du S.O.S. Atteinte toxique des Cellules Endotheliales Sinusoïdales (C.E.S.) ↓ Gonflement et détachement des C.E.S. Congestion / Passage des hématies dans l’espace de Disse Nécrose des hépatocytes Obstruction des sinusoïdes par hématies et débris cellulaire, coagulation Hépatopathie « congestive » Résolution possible: Fibrose perisinusoïdale CL, Régénération, HNR

Syndrome d’obstruction des sinusoïdes (SOS) From Rubbia-Brandt, Clin Liver disease 2010

2. Atteintes toxiques de l’endothélium sinusoïdal PÉLIOSE HÉPATIQUE: Maladie rare Foie, rate, ganglions Distension kystique, focale, non systématisée des sinusoïdes, de taille variable (F. macroscopique vs microscopique) Mc Sween et al. 4th Edition

2. ATTEINTE DE L’ENDOTHELIUM SINUSOIDAL PÉLIOSE HÉPATIQUE: Destruction initiale de la barrière endothéliale Contenu: hématie + fibrine + débris

Péliose hépatique : Etiologies Agents Toxiques pour l’endothelium sinusoïdal: Azathioprine, oxaliplatine, 6-thioguanine, ….. Stéroïdes anabolisants, œstrogènes, corticostéroïdes, Vitamine A, Tumeurs solides, leucémies et état cachectique Agents Infectieux : V.I.H. Tuberculose, lèpre Angiomatose bacillaire (Rochalimaea henselae)

Pathologie du sinusoïde hépatique Capillarisation des sinusoïdes Atteinte toxique de l’endothélium sinusoïdal Dilatation sinusoïdale Dépôts sinusoidaux

3- Dilatation sinusoïdale ↗ calibre sinusoïdal Pas d’atteinte de l’endothelium + hématies (congestion) Atrophie hépatocytaire Topographie zonale / azonale (étiologie)

3- Dilatation sinusoïdale D.S. centro-lobulaire: Obstacle circulation sus-hépatique: Cardiopathie congestive Pericardite chronique constrictive Sd de Budd-Chiari D.S. périportale C.O. (Winkler K, Paulsen H, Scand . J. Gastroent. 10:699, 1975; Scully R E, New Eng. J. Med.,307:934, 1982) Eclampsie, HELPP syndrom (fibrine) CIVD Venopathie portale oblitérante et thrombose porte D.S. centrolobulaire ou diffuse Maladies inflammatoires Polyarthrite rhumatoïde Maladie de Crohn… Maladies infectieuses (brucellose, tuberculose…) Néoplasie (Maladie de Hodgkin, cancers du rein…) Toxique: arsenic, thorothrast, chlorure de vinyl

3- Dilatation sinusoïdale D.S. centro-lobulaire: Obstacle circulation sus-hépatique: Sd de Budd-Chiari Cardiopathie congestive Pericardite chronique constrictive Médicaments: Imurel, Vitamine A D.S. périportale / médiolobulaire C.O. (Scully R E, New Eng. J. Med.,307:934, 1982) Venopathie portale oblitérante et thrombose porte Eclampsie, HELLP syndrom (fibrine) SAPL, C.I.V.D. D.S. centrolobulaire ou diffuse Maladies inflammatoires Polyarthrite rhumatoïde Maladie de Crohn… Maladies infectieuses (brucellose, tuberculose…) Néoplasie (Maladie de Hodgkin, cancers du rein…) Toxique: arsenic, thorothrast, chlorure de vinyl

3- Dilatation sinusoïdale D.S. centro-lobulaire: Obstacle circulation sus-hépatique: Sd de Budd-Chiari Cardiopathie congestive Pericardite chronique constrictive Médicaments: Imurel, Vitamine A D.S. périportale C.O. (Scully R E, New Eng. J. Med.,307:934, 1982) Eclampsie, HELLP syndrom (fibrine) C.I.V.D. Veinopathie portale oblitérante et thrombose porte D.S. diffuse ou azonale : Maladies inflammatoires systémiques : Polyarthrite rhumatoïde Maladie de Crohn… Maladie infectieuse (brucellose, tuberculose…) Adénome télangiectasique / Inflammatoire

Pathologie du sinusoïde hépatique Capillarisation des sinusoïdes Destruction de l’endothélium sinusoïdal Dilatation sinusoïdale Dépôts sinusoïdaux

4- Dépôts sinusoïdaux Amylose Maladie des chaînes légères Diabète

Maladie des chaînes légères 4- Dépôts sinusoïdaux Amylose Maladie des chaînes légères AL, AA, F. familiales Atteinte hépatique fréquente Dépôts amyloïdes Rouge Congo + M.E.: dépôts fibrillaires Myélome Atteinte hépatique rare Chaînes légères Ig (κ ouλ) Rouge Congo – ME: dépôts granulaires Immunofluorescence κ ouλ

Maladie de Randall : dépôts chaînes légères κ, Immunofluorescence

4- Dépôts sinusoïdaux Hépatosclérose diabétique : Rare, pas de traduction clinique Microangiopathie Db atteignant la paroi du sinusoïde hépatique Atteinte // à la glomerulopathie diabétique Dépôts collagènes + AGEs Hudacko RM, Sciancalepore JP, Fyfe BS. Diabetic microangiopathy in the liver: an autopsy study of incidence and association with other diabetic complications. Am J Clin Pathol. 2009 Oct;132(4):494-9. Chen G, Brunt EM. Diabetic hepatosclerosis: a 10-year autopsy series. Liver Int. 2009 Aug;29(7):1044-50

En conclusion Une pathologie très fréquente, une symptomatologie variable et non spécifique Des mécanismes physiopathologiques variés l’endothélium sinusoïdal est une cible privilégiée pour de nombreux toxiques Beaucoup de toxiques peuvent induire les différents tableaux lésionnels (péliose, SOS..)