Syndrome de restitution de l’immunité Matthieu Revest, Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale Rennes, le 27 février 2014

Une petite histoire ancienne… Homme de 42 ans Originaire de Côte d’Ivoire Découverte d’une infection par le VIH Tuberculose diagnostiquée avec quelques adénopathies cervicales

Une petite histoire ancienne… Bilan: CD 4: 50/mm3 Charge virale : 150 000 copies/mL BK tubage: positifs Début d’un traitement anti-tuberculose Début 5 jours plus tard d’un traitement antirétroviral

Une petite histoire ancienne… 8 jours plus tard: Altération de l’état général Fièvre à 39°C Douleurs cervicales intenses

1ère description IRIS French et al., AIDS, 1992 nov;6(11):1293-7 64 patients avec CD4 < 200 Tous anergiques à la tuberculine 47% positivent cette réaction après AZT 4 : dans les deux semaines suivant la mise sous AZT Polyadénopathies Fièvre AEG

Rappels d’immunologie Application au VIH

Lymphocytes T CD4 : chef d’orchestre de la réponse immunitaire Cellules présentatrices d’antigène (CPA) Lymphocytes B Lymphocytes T CD4 Lymphocytes T CD8 On peut référencer les 6 premières diapos d ’immuno fondamentale par immunologie, Revillard: DeBoeck Université Natural Killer Chatenoud L et al. De la biologie à la clinique. Immunologie 5è édition. Edition Médecines-Sciences Flammarion, Paris 2008.

Cellules présentatrices d’antigènes (CPA) Cellules dendritiques, dont cellules de Langerhans Monocytes, macrophages Lymphocytes B Présentation de l’antigène dans le contexte des molécules HLA de classe II aux lymphocytes T CD4 Forte expression membranaire des molécules HLA de classe II Chatenoud L et al. De la biologie à la clinique. Immunologie 5è édition. Edition Médecines-Sciences Flammarion, Paris 2008.

Le lymphocyte T CD4+ Lymphocyte T auxiliaire ou T Helper Reconnaît l’antigène associé aux molécules HLA de classe II des CPA Possède un récepteur de surface pour l’antigène (TCR) associé au complexe CD3 qui existe sur tous les lymphocytes T Exprime la molécule CD4 qui interagit avec les molécules HLA de classe II Joue un rôle central dans la génération des réponses immunes cellulaires et humorales Chatenoud L et al. De la biologie à la clinique. Immunologie 5è édition. Edition Médecines-Sciences Flammarion, Paris 2008.

Le lymphocyte T CD8+ Principale fonction : cytotoxicité spécifique de l’Ag Les lymphocytes cytotoxiques sont des lymphocytes T CD8 Reconnaît un peptide viral présenté dans le contexte des molécules HLA de classe I Possède un récepteur de surface pour l’antigène : Le TCR associé au complexe CD3 Exprime la molécule CD8 qui interagit avec les molécules HLA de classe I Chatenoud L et al. De la biologie à la clinique. Immunologie 5è édition. Edition Médecines-Sciences Flammarion, Paris 2008.

Activation des lymphocytes T CD4+ naïfs Ag CPA Cellule présentatrice d’Ag Ag HLA de classe II CD4 TCR CD3 TCD4+ activé Prolifération Production de cytokines Chatenoud L et al. De la biologie à la clinique. Immunologie 5è édition. Edition Médecines-Sciences Flammarion, Paris 2008.

Activation des lymphocytes T CD8+ Cellule cible infectée Molécule HLA Ag HLA de classe I Cytotoxicité CD8 TCR CD3 Perforine T CD8+ activé Lymphocyte T CD4 IL-2 IFN- Coopération T-B Chatenoud L et al. De la biologie à la clinique. Immunologie 5è édition. Edition Médecines-Sciences Flammarion, Paris 2008.

Sous-populations de lymphocytes T CD4 matures naïve IFN-γ, IL-12 TGF-β IL-23 TGF-β + IL-6 IL-4 Th1 Th2 Th17 Treg IFN-γ, IL-2 … IL- 3, IL-4, IL-5, IL-13 … IL-17, IL-22 … IL-10, TGF-β… Immunité cellulaire Immunité humorale Réponse anti-inflammatoire Réponse Pro-inflammatoire Réponse régulatrice Chatenoud L et al. De la biologie à la clinique. Immunologie 5è édition. Edition Médecines-Sciences Flammarion, Paris 2008. Fouser LA et al. Immunol Rev 2008; 226: 87-102. Mills KHG Nat Rev Immunol 2004; 4: 841- 55.

Le lymphocyte B Reconnaît l’antigène par des immunoglobulines de membrane Internalise le complexe antigène-immunoglobuline Association peptide/molécules HLA de classe II Présente l’antigène aux lymphocytes T CD4 Activation, prolifération et différenciation des lymphocytes B spécifiques de l’antigène en présence de cytokines d’origine lymphocytaire T CD4 Sécrétion d’anticorps spécifiques par les plasmocytes différenciés Chatenoud L et al. De la biologie à la clinique. Immunologie 5è édition. Edition Médecines-Sciences Flammarion, Paris 2008.

Cytokines et réponse spécifique anti-VIH CPA VIH Peptide VIH IL-12, IFN-,  Cellule infectée par le VIH Lymphocyte T auxiliaire quiescent TH1 Lymphocyte T auxiliaire activé IL-2 IL-2 IL-2 IFN- Lymphocyte T CD8 cytotoxique anti-VIH Expansion clonale Levy JA. AIDS 2009; 23 : 147-60. Chatenoud L et al. De la biologie à la clinique. Immunologie 5è édition. Edition Médecines-Sciences Flammarion, Paris 2008.

Étapes initiales de l’infection VIH Primo-infection  Virémie plasmatique +++ Dissémination virale Stockage du VIH dans les tissus lymphoïdes Activation immune ++ Atteinte muqueuse avec déplétion des LT CD4+CCR5+ Réponses immunes anti-VIH Diminution de la virémie plasmatique Équilibre viro-immunologique Girard PM et al. VIH édition 2007 Doin, 2007. P 71-6.;Chatenoud L et al. De la biologie à la clinique. Immunologie 5è édition. Edition Médecines-Sciences Flammarion, Paris 2008; Gordon S et al. J. Immunol. 2007; 179 : 3026–34; Grossman Z et al. Nat. Med. 2006; 12 : 289–95.

Altérations quantitatives et qualitatives des lymphocytes T CD4 Au cours de l’infection VIH : Diminution du nombre des lymphocytes T CD4 Altérations qualitatives variables des fonctions des lymphocytes T CD4 Déficit de la production d’IL-2 (cytokine Th1) Diminution des réponses T CD4 spécifiques contre des antigènes de rappel (tuberculine, tétanos…) Diminution des réponses T CD4 spécifiques anti-VIH Clerici M et al. J Clin Invest. 1989, 84 : 1892-9. Rosenberg ES et al. Science. 1997, 278 : 1447-50. Miedema F et al. J Clin Invest. 1988, 82 : 1908-14.

Évolution naturelle Contamination Primo-infection T4 PNEUMOCYSTOSE Candidoses buccales, leucoplasie de la langue… CANDIDOSE ŒSOPHAGIENNE TOXOPLASMOSE CÉRÉBRALE CYTOMÉGALOVIRUS MYCOBACTÉRIES Tuberculose pulmonaire, infection bactérienne type pneumococcie 1000 200 Charge virale Temps 1 à 6 mois 3 à 15 ans

Altérations des fonctions des lymphocytes T CD8 Rôle des lymphocytes T CD8 dans le contrôle de l’infection VIH : Cytotoxicité Production de facteurs solubles qui inhibent la réplication virale (-chimiokines notamment MIP1, MIP1, RANTES et -défensines) Si déficit des lymphocytes T CD4, les lymphocytes T CD8 sont moins fonctionnels :  cytotoxicité T CD8  production des facteurs solubles inhibant la réplication virale OK, j’ai rajouté les alpha défensines caractérisées dans Science Zhang 28 sept 2002 Röle des CD8: Yang J Virol 1997, 71 (4) 3120-8 Déficit CD4 induit déficit CD8: Kalams 1998 J Exp Med 188 (12) 2199-204 Yang OO et al. J Virol. 1997, 71 : 3120-8. Kalams SA et al. J Exp Med. 1998, 188 : 2199-204.

Rôle des cellules NK dans l’infection à VIH Impact du VIH sur les cellules NK La communication entre cellules NK et cellules dendritiques joue un rôle important dans la génération des réponses adaptatives Diminution des fonctions NK chez les patients infectés par le VIH (phase précoce de l’infection) Rôle des cellules NK dans le contrôle de la réplication virale Altération de la lyse médiée par les cellules NK, corrélée à la progression de la maladie Corrélation inverse entre le maintien de l’activité NK et une charge virale plasmatique indétectable Perturbations du répertoire NK observées lors de l’infection VIH Fauci AS et al. Nature Rev Immunol 2005, 5 : 835-44. Scott-Algara D et al. Plos One 2008, 3 (4): e1975.

Mécanisme du déficit immunitaire lié au VIH Effet cytopatthogène du VIH + lyse CD4 infectés par CD8 + déficit de régénération

Effet du traitement antirétroviral Primo-infection Contamination ARV T4 1000 200 Charge virale Temps 1 à 6 mois 3 à 15 ans

Syndrome de reconstitution immunitaire (IRIS) Ensemble des manifestations cliniques: Survenant dans les jours à semaines suivant la mise en route des antirétroviraux Concerne surtout des patients très immunodéprimés Survient à la faveur de la restauration des T4, quantitatif mais surtout qualitatif OK, j’ai rajouté les alpha défensines caractérisées dans Science Zhang 28 sept 2002 Röle des CD8: Yang J Virol 1997, 71 (4) 3120-8 Déficit CD4 induit déficit CD8: Kalams 1998 J Exp Med 188 (12) 2199-204

Critères diagnostics IRIS 2 critères majeurs ou 1 critère majeur A + 2 critères mineurs Critères majeurs: A: présentation atypique d’une pathologie opportuniste ou tumorale chez un patient répondant à un traitement antirétroviral Réaction inflammatoire exagérée Réponse inflammatoire atypique Progression d’une atteinte d’organe ou augmentation de taille de lésions présentes à l’initiation du traitement Après exclusion d’une toxicité médicamenteuse ou d’un autre diagnostic B: baisse de charge virale > 1 log10 copies/mL Critères mineurs: Augmentation du nombre de T4 Augmentation de la réponse immunitaire spécifique (ex: IDR) Résolution sans traitement spécifique et avec poursuite du traitement ARV ou anti-infectieux OK, j’ai rajouté les alpha défensines caractérisées dans Science Zhang 28 sept 2002 Röle des CD8: Yang J Virol 1997, 71 (4) 3120-8 Déficit CD4 induit déficit CD8: Kalams 1998 J Exp Med 188 (12) 2199-204 French, AIDS, 2004

French, AIDS, 2004

Facteurs de risque IRIS Certains: Infection opportuniste disséminée (charge microbienne plus importante) CD4 bas (< 50/mm3) Instauration des ARV rapide Certaines infections opportunistes (IO) Moins certains: Remontée des CD4 Vitesse importante de charge virale Charge virale plasmatique pré thérapeutique élevée

3 formes cliniques IRIS Forme paradoxale: Forme démasquant une IO: IO connue au moment de la mise sous ARV Aggravation des lésions connues Forme démasquant une IO: IO non connue à l’initiation des ARV Apparition des symptômes révélant la maladie sous ARV Forme inflammatoire ou auto-immune: Manifestations inflammatoires sous ARV sans IO Sarcoïdose like, etc…

Breton G, 2012

OI free IRIS OI Effet protecteur IRIS ? Non IRIS OI Park, AIDS, 2006

Prise en charge IRIS Prévention: Traitement: Dépister toutes les IO chez les patients au stade Sida Débuter par le traitement des IO Début différé du traitement ARV Traitement: Traitement symptomatique simple le plus souvent suffisant Ne pas arrêter les ARV Parfois : corticoïdes

Quand débuter le traitement ARV ? Règle générale: Débuter ARV 15 jours après le début du traitement de l’IO Si trop d’attente, risque d’autres IO Tuberculose: Entre 2 et 8 semaines Si CD 4 bas: plutôt 2 semaines Si atteinte « dangereuse » (méningée…): essayer de retarder 4 semaines si CD 4 bas, 8 semaines sinon Cryptococcose neuroméningée: Attendre obligatoirement 4 semaines

Mais il n’y a pas que le VIH dans la vie…

IRIS et grossesse? Tolérance materno-foetale: Anergie tests tuberculiniques IL 10 Rupture de tolérance à l’accouchement: rebond de prolifération dès H24 Poussées de maladies auto-immunes après accouchement (LED,…)

29 cas de TB postpartum Survenue: 4ème j postpartum (1-30) Formes graves: méningites, miliaires

Histoire naturelle tuberculose hors VIH

Tuberculose hors VIH

Histoire naturelle tuberculose D’après Anne Bougarit, 2009

D’après Anne Bougarit, 2009

Réaction paradoxale et tuberculose hors VIH Mise sous traitement anti-tuberculose: Destruction des bacilles de Koch Levée de l’immunosuppression induite par la bactérie Relargage des produits de destruction Réponse inflammatoire exacerbée: Aggravation possible des lésions Même tardive Facteurs de risque: Miliaire Tuberculose extra-pulmonaire

La lèpre

La lèpre

La lèpre Maladie chronique due à Mycobacterium leprae (non cultivable) Source de stigmatisation En diminution mais pas en voie d’extinction Incubation longue voire très longue Contagiosité: contact étroit et prolongé avec un malade (forme multibacillaire) Source: ePillyTrop

La lèpre Présentation clinique liée à la réponse de l’hôte à l’infection Contrôle de la maladie: immunité cellulaire Forte réponse cellulaire: Forme pauci-bacillaire (ex-tuberculoïde): < 5 lésions Forme indéterminée: 1 seule lésion (traitement minute) Très peu contagieuse Réponse cellulaire faible ou inexistante: forme multi-bacillaire (ex-lépromateuse): > 5 lésions

D’après Darie, 2010

La lèpre Source: ePillyTrop

La lèpre pauci-bacillaire Source: ePillyTrop

La lèpre multi-bacillaire Source: ePillyTrop

La lèpre: réaction paradoxale Type 1: instabilité immunitaire Réactions réversion: Sous traitement dans les formes multi-bacillaires Apparition d’une réaction inflammatoire sous traitement Œdème des lésions cutanées Poussées de nevrite hypertrophique douloureuse Réactions de dégradation: Multiplication des lésions Signes généraux Souvent sans traitement

La lèpre: réaction paradoxale Type 1: instabilité immunitaire D’après Darie, 2010

La lèpre: réaction paradoxale Type 2: érythème noueux Que dans la forme multibacillaire Associé à des signes généraux, nevrites (optique), etc… Maladie à immuns complexes avec vascularites

La lèpre: réaction paradoxale Gravité avec notamment un pronostic neurologique Traitement: Type 1: corticoïde Type 2: corticoïde, clofazimine (prévention), thalidomide