Arthrite Rhumatoïde  PCE = Douleur « inflammatoire » et gonflement articulaire Distribution mondiale = 0.5-1% population Femme > homme (2-3:1) Tous ages , max 25-55 ans DR 4 = 60-70% (N=20-25%) Atteintes extra articulaires

Criteria Comment 1. Morning stiffness Duration >1 h lasting >6 weeks 2. Arthritis of at least three areas a Soft tissue swelling or exudation lasting >6 weeks 3. Arthritis of hand joints Wrist, metacarpophalangeal joints or proximal interphalangeal joints lasting >6 weeks 4. Symmetrical arthritis At least one area, lasting >6 weeks 5. Rheumatoid nodules As observed by a physician 6. Serum rheumatoid factor As assessed by a method positive in less than 5% of control subjects 7. Radiographic changes Soft tissue hyper density, periarticular osteoporosis, juxta articular bone erosion, diffuse joint space narrowing a Possible areas: proximal interphalangeal joints, metacarpophalangeal joints, wrist, elbow, knee, ankle, metatarsophalangeal joints. At least four criteria must be fulfilled. No exclusions. Sensitivity: 89% Specificity: 74% Dans AR débutante… surtout 1- 4 et 6, mais pas validés.

Arthrite rhumatoide Evolution naturelle 100 AR: - 15%rémission - 25% évolution modérée - 50% évolution agressive - 10% évolution sévère - (1% décès)

ARTHRITE RHUMATOIDE Evolution Inflammation Handicap Radiographie (arbitrary units) Severity Slide 9 Notes. Rheumatoid Arthritis: Pathology and Clinical Manifestations Although RA has multisystem manifestations, articular disease is common to all patients.1 Microscopic manifestations of RA in affected joints include synovial hyperplasia— an inflammatory infiltrate composed of lymphocytes, plasma cells, and macrophages—and increased vascularity.1 The pannus is the pathologic hallmark of the rheumatoid joint. It consists of a fibrocellular mass of synovium and synovial stroma. The fibroblasts and granulomatous tissue of the pannus erode the underlying articular cartilage and eventually can bridge the opposing bones to produce ankylosis of the joint.1 The photomicrographs on this slide illustrate the initial synovial manifestations of RA. The normally smooth synovium is edematous and has been infiltrated by large numbers of inflammatory cells. Over-proliferation of connective tissue leads to a villous configuration. 2 5 10 15 20 25 30 Duration d’évolution (années) Kirwan JR. J Rheumatol. 1999;26:720-725. 1. Firestein GS. Etiology and pathogenesis of rheumatoid arthritis. In: Kelley WN, Harris ED Jr, Ruddy S, et al, eds. Textbook of Rheumatology. 5th ed. Philadelphia, PA: WB Saunders; 1997:851-897. 2. Rosenberg A. Bones, joints, and soft tissue tumors. In: Cotran RS, Kumar V, Collins T, eds. Robbins Pathologic Basis of Disease. 6th ed. Philadelphia, PA: WB Saunders; 1999:1215-1268.

Arthrite Rhumatoïde débutante (early RA) Critères diagnostiques = item ACR cliniques Ac anti CCP (cyclic citrullinated Peptides) sensibilité 30-70%; spécificité 90-99% Facteurs pronostiques Méthodes d’imagerie synovite et érosions osseuses > à RX: US, IRM

RHEUMATOID ARTHRITIS Factors Of Severity Unfavorable prognostic markers – Female sex – Severe onset – Persistent synovitis – Systemic signs – Erosions – High RF factor titer – Ac against CCP – Elevated ESR or CRP – Shared epitope (HLA DRB1*04) – Subcutaneous nodules Histology?

Score composite DAS t28: nombre d’articulations douloureuses/28 DAS28 = 0.56 • (t28) + 0.28 • (sw28) + 0.70•Ln(ESR) + 0.014•GH t28: nombre d’articulations douloureuses/28 sw28: nombre d’articulations gonflées/28 ESR: vitesse de sédimentation (mm/h) GH: global health (EVA 0 – 100mm) > 5,1 : activité élevée de la maladie rhumatoïde 3,2 - 5,1 : activité modérée de la maladie rhumatoïde 2,6 - 3,2 : activité faible de la maladie rhumatoïde < 2,6 : rémission Prevoo et al. Arthritis Rheum 1995; 38: 44-48

Critères de réponse ACR 20, 50,70 Amélioration de 20%, 50% ou 70% du nombre d’articulations gonflées, du nombre d’articulations douloureuses et d’au moins 3 des 5 critères suivants: Evaluation globale du patient (EVA) Evaluation globale du médecin (EVA) Evaluation de la douleur par le patient (EVA) Impotence fonctionnelle appréciée par le patient VS ou CRP

Approches thérapeutiques dans l’AR Traitements de fond (Disease Modifying Anti RHeumatic Drugs) Traitements symptomatiques: - AINS - Corticoïdes - Analgésiques Traitements locaux: - ponction / infiltration articulaires (corticoïdes, radioisotopes) - lavages articulaires - chirurgie curative (synovectomie) / palliative (prothèses) Traitements fonctionnels: réadaptation fonctionnelle / aménagement de l’environnement

DMARDS 1ère ligne Lefluno-mide Active metabolite inhibits hydroorotate dehydrogenase inhibiting cell cycle of activated cells Decreased lymphocyte immune functions. Inhibition of antigen processing active metabolite metabolized and renally excreted Hypertension, leucopaenia, hepatic, GI impairment hair loss, rash MTX Inhibits 5-aminoimidazole-carboxamide-ribonucleotide-transformase increasing adenosine levels. Inhibits dihydrofolate reductase leading to lack of purine nucleotides Reduced leukocyte trafficking, I Inhibition of T-cell / macrophage function Decreased IL-1 and IL-2 production MTX and its metabolites mainly eliminated via the kidney Marrow suppression, hepatic impairment, pneumonitis, GI upset, stomatitis, headache, fatigue, Sulfasa-lazine Scavenge proinflammatory reactive oxygen species. Lowers prostenoid levels (e.g. leukotriene) Reduced numbers of activated lymphocytes Sulfapyridine and 5-aminosalicylic acid liberated from sulfasalazine in the colon. Sulfapyridine is metabolized by N 4 -acetylation, ring hydroxylation and subsequent gluconuration Rash, marrow suppression, hepatotoxicity, reversible decreased spermatogenesis,

DMARDs: Traitement biologiques Target Name Construct Efficacy TNF-α Infliximab (Remicade®) Chimeric monoclonal antibody. IV + MTX ACR 20:62%, ACR50: 46%, ACR70:33% RX: score Sharp (bone erosion, chondrolysis): ++ Etanercept (Enbrel®) TNFR:Fc fusion protein Subcutaneous +/−MTX ACR20: 71%, ACR 50: 39%, ACR70: 15% RX: score Sharp: ++ Adalimumab (Humira®) Human monoclonal ac Subcutaneous injections ACR20: 67%, ACR50: 55%, ACR 70: 27%

Effets secondaires des anti-TNF Enbrel® : réactions au site d’injection Remicade® : céphalées, nausées, rash Infections des voies respiratoires supérieures Infections opportunistes / Tuberculose Anticorps anti-chimériques (HACA) et réactions perfusionnelles avec infliximab Anticorps antinucléaires et Ac anti-DNA Décompensation cardiaque congestive Atteinte neurologique démyélinisante Néoplasies / lymphomes ?

Contre-indications aux anti-TNFa Tuberculose active Infection active Infections chroniques ou récurrentes Sclérose en plaques, neurite optique Lupus Décompensation cardiaque congestive Lymphome Hépatite B

Critères de remboursement des anti-TNFa en Belgique PR érosive (clichés radiologiques en date du …) Echec à 2 traitements de fond dont le Ledertrexate à la dose d’au moins 15 mg/sem (sauf si intolérance) (et sels d’or, Salazopyrine, ou Arava) Au moins 8 synovites HAQ d’au moins 25/100 (15/60) Absence de tuberculose active Enbrel® 2 x 25 mg/sem Remicade® maximum 3 mg / kg aux semaines 0, 2, 6 puis toutes les 8 semaines

DMARDs: Traitement biologiques Anti CD 20 Rituximab (Mabtera ®) A depleting humanized monoclonal antibody directed against CD20 on B cells single intravenous infusion given with a pulse of methylprednisolone 2 perfusions 1 gr (j1 et 15) puis stop Utilisation de corticoïdes hautes doses au début du traitement (réduire effets secondaire type allergie) Efficacité: 65-51% ACR 20, 73% si + MTX (38% MTX seul) 43-27% ACR 50, ACR 70 12%) Effets secondaires: 1% = anaphylaxie, prurit, hypotension,

DMARDs: Traitement biologiques Cytokines proinflammatoires: Anti TNF alpha: effet OK Anti Il-1 (anakinra): moins efficace Anti Il-6 et Il-15: prometteurs? Anti lymphocyte T Anti CD 4, CD5, CD50, Il-10: pas d’effet CTLA4 ligant (abatacept, bloque activation lymphocyte T): effet OK Anti lymphocyte B rituximab: effet OK Autres en cours d’investiguation. Ex: Anti Rank-l (OPG = osteoprotegerine)-: effet sur destruction articulaire ?

Approches thérapeutiques dans l’AR Traitements de fond (Disease Modifying Anti RHeumatic Drugs) Traitements symptomatiques: - AINS - Corticoïdes - Analgésiques Traitements locaux: - ponction / infiltration articulaires (corticoïdes, radioisotopes) - lavages articulaires - chirurgie curative (synovectomie) / palliative (prothèses) Traitements fonctionnels: réadaptation fonctionnelle / aménagement de l’environnement

Traitements symptomatiques: AINS Efficacité sur douleur et inflammation doses antiinflammatoires / ½ vie Effets secondaires: TD, OMI, anticoagulant, nephrotoxicité, CV. Inhibiteurs COX-2 sélectifs [celecoxib (celebrex) et etoricoxib (arcoxia)]: Aussi efficace. Effets secondaires = cardiopathie ischémique, pathologies cérébrovasculaires, insuffisance cardiaque congestive. Traitements symptomatiques: analgésiques Paracétamol, tramadol, dextropropoxyphène Eviter comme dans toutes les pathologies chroniques les dérivés opiacés

Corticoïdes per os Réduction de la riposte surrénalienne chez RA Effet symptomatique net (« the reversibility of certain rheumatic and non-rheumatic conditions by use of cortisone » Hench PS and Kendall EC, Prix Nobel 1950) Doses en dessous de 8 mg prednisolone/j pour limiter les effets 2aires. Prévention des effets 2aires (ostéoporose, …etc). Pas de traitement à jour alterné (effet symptomatique!) Pulse thérapie (IV ou per os) si crise: 100 à 500mg pred.) Kirwan et al, 1995

Approches thérapeutiques dans l’AR Traitements de fond (Disease Modifying Anti RHeumatic Drugs) Traitements symptomatiques: - AINS - Corticoïdes - Analgésiques Traitements locaux: - ponction / infiltration articulaires (corticoïdes, radioisotopes) - lavages articulaires - chirurgie curative (synovectomie) / palliative (prothèses) Traitements fonctionnels: réadaptation fonctionnelle / aménagement de l’environnement

INFILTRATIONS ARTICULAIRES Equivalent Prednisone Hydrocortisone suspension : acétate d’hydrocortisone 25 mg/ml 1 Depomedrol : acétate de méthyl-prednisolone 20 mg/ml 5 40 mg/ml 10 80 mg/ml 20 Diprophos : - dipropionate de betamethasone 7 mg/ml 12 - phosphate disodique de betamethasone Albicort : acétonide de triamcinolone 10 mg/ml 2.5 hexacétonide de triamcinolone 20 mg/ml 5

HEXACETONIDE DE TRIAMCINOLONE Effet contrôle « intra articulaire » Dans PR, JRA   - douleur - inflammation - protection érosion ? Effet  et plus long // autres suspensions corticoïdes (2-4 x)  6 mois et plus -   solubilité ( x 10 // acétonide T ( x 150 // OH cortisone - effet “hexacétonide” ? Risques  atrophie collagène - peau - tendon