Nouveaux anti-thrombotiques staff du service d’Anesthésie-Réanimation 1er Février 2011 Envel Jaouën DAR CHI Poissy - Saint Germain en Laye

Nouveaux anti-thrombotiques 1916 HNF découverte McLean Howell 1939 HNF début utilisation en prophylaxie en orthopédie 1948 Warfarine mise au point 1954 Warfarine commercialisation 1976 HBPM début de mise au point (75 Kakkar VV Lancet) 2002 Fondaparinux 2003-2006 Ximelagatran Exanta 2009 AMM européen pour Dabigatran et Rivaroxaban

Nouveaux anti-thrombotiques Les AVK sont aujourd’hui responsables chaque année en France de 17000 hospitalisations et de près de 4000 morts (chiffres confirmés par l’AFSSAPS) patients sélectionnés et motivés sont dans 40% du temps hors zone thérapeutique Étude SACRE 2002 portant sur 1279 PTH, Réviparine 4200 U aXa vs AVK (acénocoumarol dose ajustée INR 2-3) suivi 6 semaines supériorité de l’HBPM meilleure préventions 2,3% ETE symptomatiques / 3,3% groupe AVK meilleure tolérance 1,4% hémorragies majeures / 5,5% groupe AVK Les HBPM utilisées depuis plus de 20 ans efficaces en préventif comme en curatif n’en demeurent pas moins injectables, non synthétiques, difficilement antagonisables, d’élimination rénale, et non dénuées d’effets secondaires dont la TIH( <1/1OOO contre >1/% pour l’HNF) justifiant la surveillance plaquettaire

Nouveaux anti-thrombotiques L’alternative paraît nécessaire L’anticoagulant idéal serait Prévisible Stable Sans monitorage Sans interaction médicamenteuse ou alimentaire et aurait une bonne tolérance hémorragique, hépatique et cardiaque

Nouveaux anti-thrombotiques les anesthésistes se situent à un croisement dangereux Initiateurs de traitements prophylactiques en association avec les chirurgiens en post-opératoire , de traitement thérapeutiques, moduleurs de traitements au long en cours en pré-opératoire, ou jongleurs en chirurgie d’urgence notamment avec les patients suivis en cardiologie parfois polytraités C’est dire l’intérêt qu’ils portent aux nouvelles molécules surtout si elles ont un développement cardiologique.

Evaluation du risque TE après prophylaxie en 2010 Etude FOTO (2007) à 3 mois de PTH ou PTG 1,8% ETE PTH 1,3% , PTG 2,8% , 0,2% EP non fatales taux de saignement 1,4% Etude ESCORTE (2005) à 3 mois de fracture du col 1,34% ETE 2,2% EP non fatales et 0,04% EP fatales Etude hôpitaux belges : la qualité de la thromboprophylaxie est un facteur de risque de MTEV et de mortalité Registre GLORY (2007) réalité d’une MTEV prolongée 5ortho) Etude PROTHEGE (2010)intérêt d’un thromboprophylaxie prolongée en prévention des ETE. Difficulté de l’évaluation de nouvelles molécules vu le niveau du risque Intérêt de la prévention en fonction de référentiels existants, pourvu que le type de chirurgie soit identifiable (bon exemple, l’orthopédie)

Niveaux de risque patient, chirurgical et global. L’exemple de la chirurgie orthopédique et traumatologique dans les recommandations SFAR-HAS 2005 Risque chirurgical Risque lié au patient   Grade Faible Arthroscopie du genou – Pas de prophylaxie A Lésion ligamentaire traumatologique (ext distale membre inf sans fracture) Trauma genou sans fracture + HBPM doses élevées D Modéré Fracture extrémité distale du membre inférieur (tibia péroné, cheville et pied) HBPM doses élevées, surtout si risque patient B Fracture diaphyse fémorale Élevé PTH PTG Fondaparinux Fracture du col du fémur C Polytraumatisme grave sans risque hémorragique Polytraumatisme grave avec risque hémorragique CPI BAT : bas antithrombose (contention élastique) ; CPI : compression pneumatique intermittente ; HBPM : héparine de bas poids moléculaire.

Risque chirurgical Grade La chirurgie orthopédique et traumatologique dans les recommandations de l’ACCP 2008 Risque chirurgical   Grade Faible Arthroscopie du genou Pas de prophylaxie si pas de facteur de risque additionnel 2B Sinon HBPM 1B Trauma extrémité distale du membre inférieur (tibia péroné, cheville et pied) Pas de prophylaxie 2A Elevé PTH HBPM doses élevées 1A PTG Fondaparinux AVK Fracture du col du fémur HNF Polytraumatisme grave sans risque hémorragique ± CPI CPI ou BAT seuls BAT : bas antithrombose (contention élastique) ; CPI : compression pneumatique intermittente ; HNF : héparine non fractionnée sous-cutanée ; HBPM : héparine de bas poids moléculaire.

Approches possibles de la cascade Dabigatran Lépirudine/Refludan de la coagulation Initiation FT VIIa X IX Direct Rivaroxaban Propagation Xa IXa Prothrombine II Directs Dabigatran Lépirudine/Refludan Désirudine/Revasc AT III IIa Thrombine Facteur Inactif Indirects Fondaparinux idrabiotaparinux HBPMs et HNF Facteur Actif Fibrinogène Fibrine Transformation Formation thrombus Catalyse AT III = Antithrombine III

Nouveaux anti-thrombotiques Pentasaccharides Fondaparinux Arixtra molécule puissante obtenue par synthèse chimique, fixation réversible sur facteur Xa, interrompt la cascade de la coagulation et la génération de thrombine n’a pas atteint ses objectifs car très/trop puissante , mais a montré son efficacité en thérapeutique avec les études Matisse (TVP et EP) et à doses faible (2,5 mg) efficacité dans le syndrome coronaire aigu (OASIS). Malgré les excellentes études de recherche de dose (2,5 mg en préventif) un nouveau dosage à 1,5 mg est mis sur le marché . Pas d’antidote, le F VII (Novoseven) est proposé, datas limités. Idraparinux ½ vie de 120h contre 17h pour le fondaparinux, une injection/semaine études Van Gogh en thérapeutique (efficacité comparable sur les TVP, mais plus de récidives d’EP, plus d’hémorragies majeures sur les traitements au long cours excès d’hémorragies sur l’essai Amadeus(ACFA) .Datas démontrant un steady state à 35 semaines et une demi vie de 66 jours. Effets anticoagulants 6 mois après arrêt du traitement L’ajout de biotine à la molécule permettrait de la neutraliser avec son antidote l’Avidine mais au prix d’un allongement de la ½ vie … arrêt du programme de recherche en décembre 2009

RELATION DOSE-EFFET DU FONDAPARINUX APRES PTH étude Penthatlon (1996-1997)

Nouveaux anticoagulants oraux Dabigatran etexilate Pradaxa® Antithrombine directe Rivaroxaban Xarelto® Anti X direct

Table 1.  Recognised food and drug interactions with the new oral anticoagulants and the population at risk   Food interactions Metabolism Drug interactions Population at risk Special populations AIDS, acquired immune deficiency syndrome; AUC, area under the drug plasma concentration–time curve; Cmax, maximum plasma concentration; CYP3A4, cytochrome P450 3A4; HIV, human immune deficiency virus; MRSA, methicillin-resistant Staphylococcus aureus; NSAIDs, non-steroidal anti-inflammatory drugs; PK, pharmacokinetic; P-gp, P-glycoprotein; PT, prothrombin time; TB, tuberculosis; tmax, time to maximum concentration. Dabigatran PK effect  tmax delayed  Cmax and AUC unchanged  Reduced inter-individual variability 85% Renal elimination 6% Faecal elimination Metabolised by esterase-catalysed hydrolysis in plasma or liver and P-gp transporter mechanisms CYP3A4 and P-gp inhibitors:  Clarithromycin P-gp inhibitors:  Quinidine, amiodarone, verapamil CYP3A4 and P-gp inducers:  Rifampicin, St. John’s Wort, pantoprazole NSAIDs:  Aspirin, naproxen, diclofenac Antiplatelet agents:  Clopidogrel Cardiac arrhythmias Minor depression Bacterial infections (including pharyngitis, tonsillitis, MRSA, TB, meningococcus) Malaria Cluster headaches Gastro-oesophageal reflux disease Cardiovascular disease Pain, fever, and inflammation, including arthritis Elderly people Liver disease Renal impairment Rivaroxaban PK effect  tmax delayed  Cmax and AUC increased  Reduced inter-individual variability Pharmacodynamic effect  Increased maximum PT prolongation  Time to maximum PT delayed 33% Renal elimination of unchanged drug 33% Renal elimination of drug metabolites 33% Faecal elimination Metabolised by CYP3A4, CYP2J2 and CYP450-independent mechanisms, and P-gp transporter mechanisms in kidneys/intestine CYP3A4 and P-gp inhibitors:  Ketoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, ritonavir, clarithromycin CYP3A4 and P-gp inducers:  Rifampicin, St. John’s Wort, phenytoin, carbamazepine, phenobarbitone NSAIDs:  Aspirin, naproxen Antiplatelet agent:  Clopidogrel HIV and AIDS Minor depression Fungal infections Bacterial infections (including pharyngitis, tonsillitis, MRSA, TB, meningococcus) Respiratory tract infections Epilepsy and bipolar disorder Cardiovascular disease Pain, fever, and inflammation, including arthritis Elderly people Renal impairment Liver disease Apixaban Not reported > 46% Faecal elimination 25–28% Renal elimination Metabolised by CYP3A4 mechanisms in liver, and multiple other pathways in kidney/intestine Antiplatelet agent:  Clopidogrel Cardiovascular disease Drug and diatary interactions of the new and emerging oral anticoagulants J.M.Walenga, C.Adiguzel I.J. of clinical practice 2010;64:835-838

ETE symptomatique <1% Études poolées: 30% Risque hémorragique biodisponibilité 1/2vie dosage surveillance Anti dote CI Études Vs enoxaparine Rivaroxaban Xarelto Anti Xa 70% Cmax 0,5-2h Mais C plasm 6h en post-op CYP3A4/3A5 CYP2J2 5 à 9h 13h Sujet âgé Élimination 2/3 rénale 1/3 selles Unique Quotidien 10 mg H6-H10 PTH 5s PTG 2s Hyperensibilité subsance active Ins.hépatique Ins.rénale <15 ml/mn Grossesse endocardite Prudence: Kétoconazole ritonavir 4 études Record Supériorité (Record 3 PTG) 49% ETE phlebo ETE symptomatique <1% Études poolées: 30% Risque hémorragique Dabigatran Etexilate Pradaxa Anti II Prodrogue >>dabigatran 6 à 8% Cmax 2-4h Mais 70% Variabilité en post-op Pglycoproteine 14 à 17h Elimination 80% rein Forme inchangée 2 dosages 110 X 2 75 X 2 H4 1 cp Puis 2 cp/j PTH 35j PTG 10j Hypersensibilité Substance active Ins.rénale sévère ins..hépatique Quinidine Saignement Prudence 75 ans <30 ml/mn Non infériorité Re model PTG Re novate PTH hémorragies Tolérance rénale et Hépatique comparables Re mobilize Doses US 30 mg X 2 Thromboses distales RAS TVP

Dabigatran etexilate

Rivaroxaban

Développement des nouvelles molécules Dabigatran RELY (2009) Essai contre la Warfarine sur la FA Prévention des AVC et embolies sytémiques 118000 patients durée traitement 2 ans Non infériorité pour la dose de 110 mg Supériorité pour la dose de 150 mg Hémorragie équivalente (moindre dans le groupe 110 mg) Indication acceptée par la FDA

Développement des nouvelles molécules Dabigatran Re-Cover 2539 patients Non infériorité Vs Warfarine sur les traitements des TVP Critères requis Diminution du risque hémorragique Traitement débuté après une semaine de traitement parentéral Pas de toxicité hépatique retrouvée dans les deux études de développement ni dans les études princeps seule une incidence plus élevée de dyspepsie est significative

Dabigatran etexilate

Développement des nouvelles molécules Rivaroxaban Rocket AF (AHA 2010) Prévention des AVC et embolies sytémiques /FA Rivaroxaban 20 mg Vs warfarine à dose ajustée 14000 patients Non infériorité: critères requis Moins d’HIC et d’hémorragies fatales Commentaires : supériorité par rapport au groupe 150 mg de Rely (plus d’IDM dans Rely…..)

Développement des nouvelles molécules +25 IDM dans chaque groupe / 6000 patients Number Needed to Harm 250 Number Needed to Treat 188 (pour éliminer un AVC hémorragique) M.M.Samama GITA 2010

Développement des nouvelles molécules Rivaroxaban Einstein et Einstein extension Étude de non infériorité sur 3,6 ou 12 mois, 3449 patients Traitement TVP aigue symptomatique Rivaroxaban 15 mg x 2 seul Vs enoxaparine + relai AVK Critères de non infériorité acquis Hémorragies équivalentes (8,1 %) Extension de 12 mois effectuée en parallèle 1196 patients Rivaroxaban Vs placebo Supériorité contre placebo dans la récidive de TVP 0,7 % d’hémorragies majeures non mortelles

Développement des nouvelles molécules Rivaroxaban étude Magellan en cours

Molécule en cours de développement Apixaban Anti X Biodisponibilité 52% , ½ vie 12h, mêmes interactions que Rivaroxaban Étude Advance 1 Athroplastie de hanche , critères de non infériorité non retrouvés (trop peu d’ETE pour être significatif ) Efficacité équivalente avec dose US (30 x 2) de Enoxaparine Advance 2 efficacité supérieure contre dose européenne À suivre….

Nouveaux anti-thrombotiques au CHIPS Décision du COMEDIMS CHIPSG 22 Octobre 2009 Adoption de » justesse »du principe d’une mise à disposition des deux nouveaux anticoagulants Xarelto et Pradaxa avec une AMM limitée à deux interventions d’orthopédie programmée . Ceci en raison de l’absence d’amélioration prévisible des résultats par rapport à la grande efficacité des traitements existants (HBPM, Fondaparinux) Intérêt de la voie orale mais risque de non observance, d’utilisation hors AMM (data sur hémorragie après laminectomie) Pas d’antagoniste spécifique AMM données à des molécules puissantes sans possibilité d’évaluation de l’activité (pas de tests spécifiques) Développement probable important du fait des étude cardiologiques du dabigatran (Rely) évalué à vingt fois la prescription en orthopédie Utilisation encadrée : Mise à disposition à la pharmacie du CHIPSG , qui devrait être accompagnée d’une protocolisation écrite et d’une information spécifiques des anesthésistes et des orthopédistes

Nouveaux anti-thrombotiques Absence de tests spécifiques Risques hémorragiques du dabigatran évalués à 2% (dose de 110 mg/j X2) et 1,3% (dose de 150 mg/j ) après PTH Risque hémorragique globale du Rivaroxaban évalué à < 1% Les tests traditionnels TP,TCA, activité anti Xa peuvent attester de la présence de l’anticoagulant, mais aucun n’est validé comme une mesure quantitative de son activité Les développement de tests spécifiques sont en cours et sont nécessaires Managing bleeding in anticoagulates patients with a focus on novel therapeutic agents M.A.Crowther, T.E.Warkentin Journal of Thrombosis and haemaostasis 2009; 7 (suppl.1):107-10

Nouveaux anti-thrombotiques Management des hémorragies dues aux nouveaux anticoagulants Pas d’essai thérapeutique envisageable en double insu, randomisé Même les case reports manquent Avis d’experts faibles basés sur la théorie ou l’anecdote Arrêt agent causal, transfert USC, intervenir sur le foyer hémorragique: chirurgien, endoscopiste, radiologue En dehors d’une coagulopathie de dilution il n’y a pas d’évidence en faveur des transfusions de dérivés sanguins, l’allongement du TP et du TCA sont dus à une inhibition de la coagulation et non à un déficit en facteurs. La Pca réduit le saignement sous Dabigatran dans des études animales Le facteur VII recombinant est proposé comme réponse aux hémorragies dues à différents anticoagulants (génération de thrombine sans facteur tissulaire)le F VIIa antagonise l’anticoagulation du Dabigatran chez le volontaire sain, pas de data sur les hémorragies, effets thrombotiques à considérer. Pas d’essai du DDAVP ni des antifibinolytiques Dialyse et hémofiltration ont été utilisée dans les surdosages en anticoagulants notamment les hirudines. Pas d’essai de bonne qualité, le Dabigatran est dialysable

Nouveaux anti-thrombotiques …on ne maitrise pas le produit, on connait mal sa durée d’action , les interactions thérapeutiques, son métabolisme, son index thérapeutique, on n’a le plus souvent pas encore été confronté à des effets secondaires, on ne sait pas comment le surveiller, et on s’aventure donc dans l’inconnu… C.M. Samama, N. Rosencher Ann. Fr Anesth Reanim (2009) doi:10.1016/j .annfar.2009.08.005

Le Marché

Nouveaux anticoagulants

Nouveaux anti-coagulants Janvier 2011 Cochin (Nadia Rosencher) Recul 18 mois Pas de complication hémorragique Mais utilisation systématique d’un protocole péri-opératoire Exacyl per-op puis 1g toutes les 4h Passage presque complet aux AC per-os Rôle de plus en plus important du Xarelto Pradaxa réservé au patients plus fragiles, quasi abandon du dosage 220 mg Sauf diabétiques et coronariens non stentés (Arixtra 2,5 mg) Sauf association avec Plavix ou relai prévu AVK (Lovenox) Sauf NVPO (Lovenox 40) Et à partir de J1, en post-op à J0 Lovenox pour tous, le soir de l’ intervention, l’AC 24 h plus tard .

Rivaroxaban dans les anesthésies rachidiennes et les blocs profonds Spahn et coll. Groupe experts « rivaroxaban et anesthésiologie » www.sgar-ssar.ch

Nouveaux anti-thrombotiques conclusions actuelles… Molécules innovantes Phase d’observation nécessaire (développement cardio, effets hémorragiques éventuels) Utilisation encadrée (CHIPSG) Indication différente des deux molécules (Cochin) Études comparatives entre les deux produits Mise au point de tests spécifiques (en cours) Absence d’antidotes Absence de thérapeutiques avérées des complications hémorragiques