La Maladie de Niemann Pick Préparé par: AKKARI Chantal EL KARAKE Gloria EL HACHEM Emilio 2013-2014

Plan Généralités Cas médical Mécanismes de la maladie: Type A & B Type C Traitements et Conclusion Bibliographie CHANTAL

Généralités Héréditaire autosomique récessive Lysosomale rentrant dans le cadre des lipidoses Due à un déficit en sphingomyélinase acide lysosomiale (Types A et B) ou en protéines NPC1 et NPC2 (Type C) Rare, progressive, et fatale Rencontrée chez 1/250 000 individu (Type A&B) et chez 1/120 000 (Type C) GLORIA

Cas médical Stacey Lynne, née le 3 Janvier 1985, était sceptique à la naissance mais en bonne santé. A l’âge de 18 mois Hypertrophie du foie et de la rate, et avait quelques problèmes d’équilibre A 5 ans Problèmes de vision, de parole, et d’apprentissage, et perte du tonus musculaire. A 7 ans Elle avait une difficulté à avaler et à marcher seule A 9 ans Stacey était confinée à une chaise roulante, avait perdu contrôle de ses mains, ne pouvait plus avaler qu’à travers un tube. A 13 ans Problèmes respiratoires, perte de tout contrôle moteur. A 18 ans Stacey ne pouvait plus voir, et avait besoin d’une trachéotomie et d’assistance pour pouvoir respirer. STACEY 18 MOIS 5 ANS : EMILIO / 7 ANS 9 ANS : CHANTAL/ 13 ANS 18 ANS : GLORIA

A l’état normal SMase = Sphingomyelinase acide Les actions du ceramide vont de la différenciation cellulaire à l'apoptose SMase = Sphingomyelinase acide

La L-SMase requiert du Zn2+ pour pouvoir entrer dans le lysosome. Stress Activation de la sphingomyelinase Transformation de la sphingomyeline en céramide Le mécanisme de passage de la SMase lysosomale au lysosome se fait a travers le récepteur du mannose 6-phosphate. La L-SMase requiert du Zn2+ pour pouvoir entrer dans le lysosome. Elle necessite le recepteur du mannose 6 p since c’est une enzyme soluble synthetisee dans le reticulum endoplasmique puis transferee a l’appareil de golgi ou elle subit une serie de modification post traductionnelle conduisant a l’acquisition d’un marqueur mannose 6 p. Ce marqueur fusionne avec le recepteur et donne une vesicule de tranport qui fusionne avec un endosome tardif pour donner un endolysosome

Synthèse de la Smase dans le RE Tranfert au corps de Golgi et marquage par le mannose-6-P Fusion avec le recepteur du mannose-6-P du lysosome et formation d’une vesicule de transport Vesicule de transport + Endosome tardif = Endolysosome

Disfonctionnement de la sphingomyelinase acide Mutation du gène de la sphingomyeline phosphodiesterase 1 (SMPD1) (Chromosome 11) Disfonctionnement de la sphingomyelinase acide Accumulation de sphingomyeline Diminution des céramides

L’accumualtion de la sphingomyeline et la diminution du ceramide causent le malfonctionnement de la cellule. La sphingomyelinase completement inactive resulte en un type A severe alors qu’une retention partielle de l’activite de cette enzyme cause le type B moins severe La sphingomyelinase complètement inactive résulte en un type A sévère alors qu’une rétention partielle de l’activité de cette enzyme cause le type B moins sévère

A l’etat normal Niemann-Pick C1 Niemann-Pick C2 Les 2 protéines sont impliquées dans le transport du cholestérol et des lipides

NPC1 & NPC2 NPC2: Protéine soluble dans le lysosome NPC1: Une protéine lysosomale membranaire contenant 13 domaines parmi lesquels le domaine N terminal qui fixe cholestérol Le cholesterol rentre dans le lysosome par endocytose des LDL. Le cholesterol non esterifié est fixé dans la proteine NPC2. La proteine NPC2 libere ce cholesterol dans NPC1 de facon que le groupement hydroxyl soit oriente vers l’interieur. Puis le cholesterol traverse la membrane du lysosome aux autre organelles, comme le reticulum endoplasmique. EMILIO

Mutation du gène de la protéine Niemann-Pick C1 Disfonctionnement de la proteine NPC1 Disfonctionnement de la proteine NPC2 Accumulation anormale de cholesterol Mutation du gène de la protéine Niemann-Pick C2

L’accumulation de cholestérol dans la cellule induit la toxicité de la cellule, son mal fonctionnement, et même sa mort.

Symptômes Type A Type B Type C -dysarthrie -dysphagie -Hypotonie -Tache rouge dans l’œil -Maladie des poumons + infections respiratoires -Détérioration neurologique et psychomotrice -Problème de développement -Décès entre 1 et 4 ans -dysarthrie -dysphagie -Hypotonie -Spasticité -Cataplexie -Perte de la vision oblique -Problèmes respiratoires -Disfonctionnement des poumons et du foie -Profil lipidique athérogenique -Thrombocytopenie -Peu de problèmes neurologiques

Traitements Stacey meurt le 9 Octobre 2004, à 19 ans. Donc elle a le type C Pas de cure Un régime alimentaire sain, low-cholestérol Traitement des symptômes: Hypotonie/tremblement: agents anti cholinergique Taux élevés de cholestérol : statins Physiothérapie pour contrôler l’ataxie

Bibliographie http://www.jle.com/e-docs/00/04/60/34/article.phtml http://sante-guerir.notrefamille.com/v2/services-sante/article-sante.asp?id_guerir=7925 http://sante-medecine.commentcamarche.net/faq/13895-maladie-de-niemann-pick-definition http://www.sf-pediatrie.com/sites/default/files/pdf/Archives_de_P%C3%A9diatrie/Focus/Focus_2_NiemmannPick.pdf http://www.vml-asso.org/niemann-pick-type-a-b.html