http://www.eri7.nantes.inserm.fr/ PHYSIOPATHOLOGIE DE LA RESORPTION OSSEUSE ET THERAPIE DES TUMEURS OSSEUSES PRIMITIVES INSERM U957 - EA3822 Faculté de Médecine NANTES http://www.eri7.nantes.inserm.fr/

STRUCTURE DU TISSU OSSEUX fonction mécanique fonction métabolique Os cortical = os compact Os trabéculaire = os spongieux

Construction de l’os par les ostéoblastes LE REMODELAGE OSSEUX Construction de l’os par les ostéoblastes Destruction de l’os par les ostéoclastes Renouvellement : Os compact 4%/an Os spongieux 25%/an

LE REMODELAGE OSSEUX

Tumeurs osseuses primitives LES TUMEURS OSSEUSES Tumeurs osseuses primitives Cycle cellulaire activé

OSTEOSARCOME : PATHOLOGIE DE LA CROISSANCE ? 150 nouveaux cas par an en France Sujets jeunes (âge moyen 18 ans)  croissance ? Principes thérapeutiques Chimiothérapie (methotrexate, cisplatin, doxorubicin) chirurgie Chimiothérapie (+ ifosfamide) 60% survie à 5 ans, 30% quand des métastases pulmonaires sont diagnostiquées

Tumeurs osseuses primitives Métastases osseuses LES TUMEURS OSSEUSES Tumeurs osseuses primitives Métastases osseuses Site de la tumeur primaire Nouveaux vaisseaux = angiogenèse Echappement Adhérence Transport Métastases Prolifération Arrêt à distance dans des capillaires Sortie des vaisseaux

Tumeurs osseuses primitives Métastases osseuses LES TUMEURS OSSEUSES Tumeurs osseuses primitives Métastases osseuses Manifestations osseuses : ostéolyse / ostéoformation / mixte

STRATEGIE DE RECHERCHE - Traitement adapté à chaque patient - Mécanismes de résistance aux traitements Control 1 Control 2 Control 3 Control 4 Control 5 Control 6 RANKL 1 RANKL 2 RANKL 3 RANKL 4 RANKL 5 RANKL 6 RANKL 7 RANKL 8 RANKL 9 - Identification de cibles thérapeutiques Surexpression/sous expression

STRATEGIES DE RECHERCHE : « COMPRENDRE POUR MIEUX TRAITER » fondamentale Etude Pré-cliniques Patients : essais cliniques

STRATEGIES DE RECHERCHE : AGENTS ANTI-CANCEREUX Cycle cellulaire activé

STRATEGIES DE RECHERCHE : AGENTS ANTI-CANCEREUX Cycle cellulaire activé Mitose : séparation ADN G0 M G2 G1 S Réplication ADN

STRATEGIES DE RECHERCHE : AGENTS ANTI-CANCEREUX Cycle cellulaire activé G0 M G2 G1 S p53 Défaut de mort cellulaire (Apoptose)

STRATEGIES DE RECHERCHE : AGENTS ANTI-CANCEREUX Apoptose : mort programmée Cellule vivante -Diminution de taille -Clivage chromatine -Corps apoptotiques -Phagocytose -Bourgeonnements

STRATEGIES DE RECHERCHE : AGENTS ANTI-CANCEREUX Cycle cellulaire activé Control traitement G1 OSM G1 Nb cellules G2/M S G2/M S TRAIL Control Traitement Défaut de mort cellulaire (Apoptose)

STRATEGIES DE RECHERCHE : AGENTS ANTI-ANGIOGENIQUES Nouveaux vaisseaux = angiogenèse Ostéosarcome Echappement Transport Adhérence Prolifération Arrêt à distance dans des capillaires Sortie des vaisseaux Métastases pulmonaires (tumeurs secondaires)

STRATEGIES DE RECHERCHE : AGENTS ANTI-ANGIOGENIQUES Nouveaux vaisseaux = angiogenèse Ostéosarcome Anti-VEGF

STRATEGIES DE RECHERCHE : AGENTS ANTI-RESORPTION OSSEUSE Cell. Tumorales Ostéoblastes Ostéoclaste RANKL Prolifération des Cercle Vicieux Ostéolyse

STRATEGIES DE RECHERCHE : AGENTS ANTI-RESORPTION OSSEUSE Cell. Tumorales Ostéoblastes Ostéoclaste RANKL Prolifération des Cercle Vicieux Ostéolyse OPG Acide Zoledronique

STRATEGIE DE RECHERCHE Cell. Tumorales RANKL Agents anti-cancéreux Ostéoblastes RANKL Agents anti- angiogéniques Cercle Vicieux Agents anti-résorption Ostéoclaste Prolifération des Cell. Tumorales Ostéolyse

THÉRAPIE GÉNIQUE Objectif : faire produire à une cellule par transfert de gène ce que normalement elle n’exprime pas ou trop peu 1. Insertion du gène dans un vecteur 2. Contact vecteur / cellule 3. Entrée et transport du gène dans le noyau cellulaire 4. Transcription de l'ARNm à partir du gène 5. Traduction de l'ARNm en protéine 6. Sécrétion, fixation membranaire ou expression cytoplasmique de la protéine.

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ADN Acides nucléiques chromosome Acide DésoxyribloNucleique

ADN / ARN / PROTEINES Transcription Traduction ADN ARN Protéines