Place de la TEP comme marqueur dans les hémopathies lymphoïdes CENTRE HOSPITALIER UNIVERSITAIRE DE REIMS Place de la TEP comme marqueur dans les hémopathies lymphoïdes Alain DELMER Hématologie Clinique CHU de Reims Réunion Biomarqueurs Grand Est 2013 Strasbourg ♦ 3-4 mai 2013

lymphome Hodgkinien de stade localisé sus-diaphragmatique ♦ PET initial

Principales variétés de lymphome lymphomes Hodgkiniens à prédominance lymphocytaire, nodulaire (paragranulome nodulaire Hodgkinien de Poppema) LH classique (95% des cas) lymphomes non Hodgkiniens Principales variétés histologiques fréquence lymphome folliculaire (FL) 25-30% lymphome des zones marginales (MZL) (MALT et non-MALT) 10-15% lymphome à cellules du manteau (MCL) 8% lymphome B diffus à grandes cellules (DLBCL) 30-40% lymphomes T périphériques 8-12%

PET-scan ♦ données principalement disponibles pour : lymphomes Hodgkiniens à prédominance lymphocytaire, nodulaire (paragranulome nodulaire Hodgkinien de Poppema) LH classique (95% des cas) lymphomes non Hodgkiniens V Principales variétés histologiques fréquence lymphome folliculaire (FL) 25-30% lymphome des zones marginales (MZL) (MALT et non-MALT) 10-15% lymphome à cellules du manteau (MCL) 8% lymphome B diffus à grandes cellules (DLBCL) 30-40% lymphomes T périphériques 8-12% V

Utilisation de la TEP dans les lymphomes bilan d’extension initial stratégie thérapeutique conditionnée par le stade (entre autres paramètres pronostiques) dépistage par l’imagerie métabolique de lésions non visualisées sur l’imagerie conventionnelle (tomodensitométrie car IRM peu utilisée dans les lymphomes) ou non recherchée systémati-quement en l’absence de symptômes (os)

Utilisation de la TEP dans les lymphomes bilan d’extension initial évaluation de la réponse au traitement TEP recommandée pour l’évaluation de fin de traitement (essais cliniques) critères de Cheson 2007 : négativité du PET-scan exigée pour confirmer une réponse complète (plus de catégorie « RCu ») évaluation des nouvelles stratégies et nouveaux médicaments selon les critères de Cheson 2007 (1ère ligne et lignes ultérieures)

Cheson et al., JCO 2007

Utilisation de la TEP dans les lymphomes bilan d’extension initial évaluation de la réponse au traitement dépistage de transformation histologique avidité pour le 18-FDG plus importante des lymphomes agressifs (par comparaison aux lymphomes « indolents » type FL, MZL et MCL) transformation d’un lymphome B à petites cellules (folliculaire ou autre) en lymphome B à grandes cellules SUV max > 12 suspect de transformation syndrome de Richter dans la leucémie lymphoïde chronique

Utilisation de la TEP dans les lymphomes bilan d’extension initial évaluation de la réponse au traitement dépistage de transformation histologique guider la stratégie thérapeutique TEP = marqueur de l’efficacité du traitement et paramètre pronostique de l’évolution ultérieure ? par l’évaluation de la réponse métabolique précoce (indépendamment de la réponse volumétrique) adaptation du traitement dépistage des patients réfractaires ou mauvais répondeurs chez lesquels il est inutile de poursuivre jusqu’à son terme un traitement voué à un échec prévisible  modification du traitement ? (si utilité démontrée) réduction de l’intensité du traitement (désescalade thérapeutique)

Utilisation de la TEP dans les lymphomes bilan d’extension initial évaluation de la réponse au traitement dépistage de transformation histologique guider la stratégie thérapeutique pas de place validée pour le suivi post-thérapeutique

Pourquoi évaluer précocement la réponse au traitement ? dans les lymphomes (B diffus à grandes cellules notamment) tout « se joue » lors de la première ligne de traitement efficacité limitée des traitements de rattrapage (après une première ligne moderne : R + chimiothérapie [DLBCL], BEACOPPesc [HL]) cf. résultats étude CORAL (R-ICE vs. R-DHAP  autogreffe pour les DLBCL en rechute après R-chimiothérapie) envisager dès lors rapidement des traitements alternes (« innovants ») si forte probabilité d’échec notion de résultat « maximal » dès la première ligne de traitement (conditionnant l’évolution ultérieure = survie globale) également applicable aux lymphomes indolents voire la LLC.

DLBCL ♦ études du GELA 1987, 1993 et 1998 ♦ PFS et OS

Pourquoi la TEP comme marqueur dans les lymphomes ? marqueur « global » de l’efficacité du traitement, indépendamment de la biologie intrinsèque des cellules tumorales du microenviron-nement qui conditionne leur survie (?) ne guide pas le choix du traitement initial mais indique que l’évolution observée n’est pas optimale avec forte probabilité d’échec à court terme ou repère les bons répondeurs (rapides) ne guide pas non plus le choix du traitement de rattrapage  étude des multiples facteurs d’échec : cellule tumorale : génétique et signalisation, microenvironnement, polymorphismes impliqués dans la réponse aux drogues, …

Valeur prédictive de la réponse métabolique précoce retrouvée dans : lymphomes B diffus à grandes cellules lymphomes Hodgkiniens (stades avancés principalement) lymphomes folliculaires résultats parfois discordants

DLBCL ♦ valeur prédictive du PET-scan intermédiaire N total (N DLBCL) timing PET interm. suivi médian TEP négatif TEP positif rituximab 1 28 (16) ≈ 3 cycles 17.5 mo SSP (2 ans) 62% SSP (2 ans) 0% non 2 70 (47) 3-4 cycles 36.3 mo SSP (2 ans) 85% SSP (2 ans) 4% 3 30 (13) 1 cycle 19 mo SSP (2 ans) 15% 4 120 (75) 2-3 cycles 24.4 mo SSP (5 ans) 87% SSP (2 ans) 34% ? 5 90 (85) 2 cycles 24 mo SSP (2 ans) 82% SSP (2 ans) 43% 41% 6 103 (103) 4 cycles 53 mo SSP (5 ans) 80% SSP (2 ans) 36% 49% 7 50 34 mo SSP (2 ans) 63% 100% 1- Jerusalem, Haematologica 2000, 2- Spaepen, Ann Oncol 2002, 3- Kostakoglu, J Nucl Med 2002, 4- Mikhaeel, Ann Oncol 2005, 5- Haioun; Blood 2005, 6- Dupuis, Ann Oncol 2009, 7- Cashen, J Nucl Med 2011

DLBCL ♦ valeur prédictive du PET-scan intermédiaire analyse des TEP en lecture visuelle Haioun et al., Blood 2005

LNH folliculaires ♦ PET-scan (fin de Tx) et pronostic (PFS) Cohorte de l’étude PRIMA / LF 1ère ligne 122 PET-scan réalisés en fin d’induction (RC 49 pts, RCu 39 pts, RP 26 pts, SD 3 pts et PD 5 pts). Majorité de chimiothérapie R-CHOP PET-scan (+) : 32 pts (26%) Trotman et al., JCO 2011

LNH folliculaires ♦ PET-scan (fin de Tx) et pronostic (PFS) PFS et OS inférieures si PET(+) en fin d’induction PFS OS Trotman et al., JCO 2011

LNH folliculaires ♦ PET-scan (fin de Tx) et pronostic (PFS) author N pts treatment % PET(+) prognostic significance Bodet-Milin 2008 (1) 22 Y90 epratuzumab relapsed pts 62% med PFS 5.8 mo (vs 15.6 mo) Lopci 2010 (2) 59 Y90 ibritumomab tiotexan relapsed/refractory 54% 3-yr PFS 10% (vs 40%) Le Dortz 2010 (3) 45 R-CHOP 1st line 29% med PFS 17.2 mo (vs 48 mo) Trotman 2011 (4) 122 R-CHOP, R-CVP 26% 4-yr PFS 33% (vs 71%) 2012 (5) 91 not reported 1st line (58%) and relapsed (42%) pts FL grade 3a/3b 58% med PFS ≈ 20 mo (vs ≈ 42 mo) (1) Haematologica 2008, 93: 390, (2) Ann Oncol 2010, 21: 1877, (3) Eur J Nucl Mol Imaging, 2010, 37: 2307, (4) J Clin Oncol 2011, 29: 3194, (5) Eur J Nucl Mol Imaging, 2012, 39: 864

TEP intermédiaires ♦ les écueils et questions moment optimal de l’évaluation de la réponse métabolique précoce ? après 2 cycles ? (autre moment ?) quid des faux positifs et des faux négatifs avidité pour le 18-FDG non uniquement le fait des cellules tumorales (microenvironnement cellulaire, remaniements inflammatoires) faux négatifs : réalisation trop à proximité de la chimiothérapie méthode d’évaluation des TEP ? lecture visuelle (positif/négatif) - critères de Deauville ? décroissance métabolique : Δ SUVmax ? volume métabolique ? recommandations pour l’évaluation des TEP intermédiaires revues régulièrement par les médecins nucléaires (Menton)

DLBCL ♦ stratégie guidée par la TEP intermédiaire ♦ LNH07-3B pts < 60 ans score AaIPI 2-3 1ère ligne de traitement Casasnovas et al., Blood 2011

DLBCL ♦ lecture visuelle vs. quantitative (Δ SUV max) PET 2/ PET 0 lecture visuelle Δ SUV max (cut off 66%) PET 4/ PET 0 lecture visuelle PET 2/ PET 0 Δ SUV max (cut off 70%) Casasnovas et al., Blood 2011

DLBCL ♦ stratégie guidée par la TEP intermédiaire ♦ LNH07-3B évaluation multicentrique avec relecture centralisée en temps réel des images acquises faisable (plateforme de relecture) valeur prédictive de l’évaluation quantitative (décroissance métabo-lique = Δ SUV max) supérieure à la lecture visuelle recul encore limité mais survie des patients auxquels il n’a pas été réalisé d’intensification (car PET2-/PET4-) superposable à celle de ceux qui ont eu l’autogreffe (car PET2+/PET4-) évolution péjorative des patients PET4+

DLBCL AaIPI 1 à 3 ♦ étude GAINED (LYSA) ♦ 2012  … pts < 60 ans score AaIPI 1 à 3 1ère ligne MTX BEAM + ASCT Traitement de rattrapage SUV 0-2 > 66% 2-/4- Résultats de la TEP TEP 0 D SUV0- ≤ 70% 4+ 4 En fonction du bras de randomisation et du régime de CHIMIO14 GA101-CHIMIO14 R Bras A Bras B MTX / GA101-VP-IFOSFAMIDE / Arac A B GA101-CHOP-14 x 4 TEP 2 TEP 4 Induction SUV0 -4 >70% 4- ≤ 66% 2+/4- C1 C2 C3 C4 R-CHIMIO14 Consolidation MTX / R-VP-IFOSFAMIDE / Arac R-CHOP-14 x 4 TEP 0 TEP 2 TEP 4 CHEMO14 selon le choix du centre: - ACVBP14 - CHOP14 PET 2-/4-: ΔSUVmaxPET0-2>66% and ΔSUVmaxPET0-4>70% PET 2+/ 4-: ΔSUVmaxPET0-2≤66% and ΔSUVmaxPET0-4>70% PET 4+: ΔSUVmaxPET0-4≤70% and ΔSUVmaxPET0-2 ≤66% or >66%

DLBCL ♦ étude LNH2009-1B (GELA  LYSA) ♦ 2010  … pts 18-80 ans stades localisés score AaIPI 0 1ère ligne

lymphomes Hodgkiniens (st. localisés) ♦ protocole H10 (clos) EORTC GELA

lymphomes Hodgkiniens (stades avancés) ♦ protocole AHL2011 pts < 60 ans Stades III & IV (+ II bulky) 1ère ligne de traitement BEACOPPesc q3wks ABVD q4wks 19 j après J1C2 PET C2 PET C2 19 j après J1C2 19 j après J1C4 PET C4 PET C4 PET C4 12 j après J15C4 3 semaines : PET e PET e PET e : 3 semaines Evaluation fin de traitement

Hodgkin ♦ TEP fin de traitement ♦ recommandations

Hodgkin ♦ TEP intermédiaire ♦ recommandations

La TEP comme marqueur dans les lymphomes réponse métabolique précoce (TEP intermédiaire) est un marqueur global de la réponse au traitement, prédictif de la survie sans progression et de la survie globale (DLBCL) modifications des stratégies thérapeutiques guidées par la TEP envisageables mais validation encore nécessaire pour évaluer leur impact réel désescalade thérapeutique identification des patients mauvais répondeurs pour lesquels une modification du traitement est justifiée … mais comment ? attitude applicable uniquement à la première ligne ne permet pas d’expliquer les causes d’échec ni de guider le traitement ultérieur