Hypoglycémies sévères et mortalité cardiovasculaire : quels liens ? Pr Patrice Darmon Service de Nutrition, Maladies Métaboliques et Endocrinologie, CHU Sainte Marguerite, Marseille

Conflits d’intérêt potentiels J’ai reçu des soutiens financiers pour la recherche, des contreparties financières pour des conférences ou des activités de consultant, ainsi que des invitations en congrès de la part des laboratoires Novo Nordisk Sanofi Eli Lilly Novartis MSD BMS Takeda Boehringer Pierre Fabre Nutricia

Hypoglycémies sévères et mortalité cardiovasculaire ? Causalité ? Marqueur de vulnérabilité ? A sea serpent from Olaus Magnus‘ book Historia de Gentibus Septentrionalibus (History of the Northern Peoples, Rome, 1555)

Hypoglycémies : classification ADA Hypoglycémie sévère Symptômes neuroglucopéniques, assistance d’un tiers indispensable Hypoglycémie symptomatique documentée Symptômes typiques avec une glycémie ≤ 0,70 g/L Hypoglycémie asymptomatique Pas de symptômes avec une glycémie ≤ 0,70 g/L Hypoglycémie symptomatique probable Symptômes sans mesure de glycémie Hypoglycémie relative Symptômes assimilés à une hypoglycémie mais avec une glycémie > 0,70 g/L Defining and reporting hypoglycemia in diabetes. Diabetes Care 2005;28(5):1245-9.

Hypoglycémies : facteurs de risque Liés au traitement : - insuline, sulfamides hypoglycémiants ou glinides Liés aux caractéristiques intrinsèques du patient : - âge, ancienneté du diabète - HbA1c < 6,5% (DT1) - antécédents d’hypoglycémie, hypoglycémies non ressenties - co-morbidités (IRC, IHC, troubles cognitifs…) Liés au comportement du patient - habitudes alimentaires irrégulières - activité physique - consommation d’alcool - période de jeûne (ex. Ramadan) …..

Hypoglycémies sévères : une incidence élevée UK Hypoglycaemia Study Group. Diabetologia 2007 20 000 hospitalisations en France en 2008 (Pornet C et al. Diabetes Metab 2011;37:152-61)

Hypoglycémies sévères : le prix à payer… jusqu'où ? Diabète de type 1 (DCCT) RR hypoglycémie sévère trt intensif vs conventionnel = 3,28 (p<0,001) 62 vs 19 événéments pour 100 patients-année 100 16 Trt intensif 14 Rétinopathie 80 12 Incidence de rétinopathie (pour 100 patient-années) 10 (pour 100 patients-année) Hypoglycémies sévères 60 8 Trt conventionnel 40 6 4 20 2 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 HbA1c (%) DCCT Research Group. N Engl J Med 1993;329:977–86

Hypoglycémies sévères : le prix à payer… jusqu'où ? DCCT Research Group 1993, UKPDS 1998, Abraira 1995, Abraira 2003, ACCORD Study Group 2008, ADVANCE Collaborative Group 2008

La survenue d’hypoglycémies sévères prédit le risque ultérieur de mortalité chez les diabétiques Etude rétrospective - 1013 patients (78,7% DT2) - Hypoglycémies sévères 7,5% Facteurs prédictifs de mortalité à 5 ans (analyse multivariée) CCI : index de comorbidité de Charlson Mayo Clinic Index de comorbidité de Charlson Mc Coy et al. Diabetes Care 2012;35:1897-1901

La survenue d’hypoglycémies sévères prédit le risque ultérieur d’événement CV chez les patients DT2 Etude rétrospective cas-témoins (au moins une hypo sévère vs aucune) Vétérans US - ‘Suivi’ moyen 4 ans, âge moyen 63 ans, HbA1c moyenne 10,7% Appariement incluant une index de comorbidité Evénements CV majeurs Zhao et al. Diabetes Care 2012;35:1126-1132

La survenue d’hypoglycémies sévères prédit le risque ultérieur d’événement CV chez les patients DT2 Registre Medicare 2006-2008 - 860 845 DT2 - Hypoglycémies sévères 3,1% Odds ratio événements CV en cas d’hypoglycémie sévère 1,79 (IC95% 1,69-1,89) Régression logistique incluant un index de comorbidité Retrospective, observational study (n=860,845) assessing association between hypoglycaemia and acute CV events 3.1% patients had a hypoglycemic event during evaluation period (1 year) Patients who experienced hypoglycemia had a 79% higher odds of an acute CV event than patients without hypoglycaemia Multiple logistic regression (including comorbidity scores and prior ACVEs) UA unstable angina Johnston et al. Diabetes Care 2011;34:1164-70

La survenue d’hypoglycémies sévères ne prédit pas le risque ultérieur de mortalité chez les patients DT1 Etude prospective EURODIAB : 2181 patients DT1 - Suivi 7 ans One possible explanation is that compared with T2DM patients, T1DM patients typically have fewer comorbidities such as hypertension and dyslipidemia and a weaker counterregulatory response to hypoglycemia as a result of hypoglycemia-associated autonomic failure. Gruden et al. Diabetes Care 2012;35:1598-1604 Aucune augmentation du risque de mortalité, de mortalité CV, de morbidité CV dans le groupe ‘traitement intensif’ du DCCT malgré une incidence très élevée des hypoglycémies sévères (62 vs 19 événements pour 100 patients-année)

ACCORD : les hypoglycémies sévères sont associées à une surmortalité Mortalité globale : atcdts hypo sévère vs absence d’hypo sévère 6,9% vs 4,1% 451 décès recensés 1 cas : décès par hypoglycémie; 3 cas : rôle probable de l’hypoglycémie; 38 cas : rôle possible de l’hypoglycémie Bonds DE et al. BMJ 2010;340:b4909; Yakubovich N & Gerstein HC. Circulation 2011;123:342-348 VADT : les hypoglycémies sévères sont associées à une surmortalité CV Predictor HR p-value Hypoglycaemia 4.0 0.01 HbA1c 1.2 0.02 HDL 0.7 Age 2.1 <0.01 Previous event 3.1 parmi les sujets avec HS, la mortalité était plus importante dans le groupe contrôle parmi ceux sans HS, la mortalité était plus importante dans le groupe intensif ceux en prévention Iaire, ceux avec HbA1c<8% : diminution significative du critère principal la diminution de l’HbA1c n’était pas associée à une augmentation des hypoglycémies Abraira C. Oral Presentation. American Diabetes Association; 6–10 June 2008 13

No. patients with events (%) ADVANCE : les hypoglycémies sévères sont associées à une surmortalité et à une augmentation des événements CV Severe hypo (n=231) No severe hypo (n=10,909) Events No. patients with events (%) Hazard ratio (95% CI) Major macrovascular events 33 (15.9) 1114 (10.2) 3.53 (2.41–5.17) Major microvascular events 24 (11.5) 1107 (10.1) 2.19 (1.40–3.45) Death from any cause 45 (19.5) 986 (9.0) 3.27 (2.29–4.65) Cardiovascular disease 22 (9.5) 520 (4.8) 3.79 (2.36–6.08) parmi les sujets avec HS, la mortalité était plus importante dans le groupe contrôle parmi ceux sans HS, la mortalité était plus importante dans le groupe intensif ceux en prévention Iaire, ceux avec HbA1c<8% : diminution significative du critère principal la diminution de l’HbA1c n’était pas associée à une augmentation des hypoglycémies 466 (4.3) 2.80 (1.64–4.79) Non-cardiovascular disease 23 (10.0) 656 (6.0) 0.1 0.1 1.0 1.0 10.0 10.0 2.46 (1.43–4.23) Zoungas at al. N Engl J Med 2010;363:1410–8 ; Bloomgarden ZT, Einhorn D. Frontiers in Endocrinology May 2012 14

ORIGIN : les hypoglycémies sévères sont associées à une surmortalité et à une augmentation des événements CV > 50 ans, 60% patients en prévention secondaire Hypos sévères 5,7 vs 1,9% Score de propension Eur Heart J 2013;34:3137-44

? Hypothèse 1 Traitement intensif Hypoglycémie sévère Trouble du rythme IDM Mort subite

« Dead-in-bed syndrome » … jeune DT1 en parfaite santé, indemne de complications notamment de neuropathie autonome, retrouvé au matin, seul, ‘mort dans son lit’, sans signe de lutte, d’agitation ou de sudation… 7 à 45% des décès inexpliqués chez les jeunes patients DT1 4 à 6% de la mortalité des patients DT1 avant 40 ans ? Halimi S. Médecine des Maladies Métaboliques. Mars 2013

« Dead-in-bed syndrome » La cause la plus probable du décès semble être un trouble du rythme et/ou de la conduction par des altérations de la repolarisation Halimi S. Médecine des Maladies Métaboliques. Mars 2013

« Dead-in-bed syndrome » : rôle de l’hypoglycémie ? Allongement de l’espace QT Halimi S. Médecine des Maladies Métaboliques. Mars 2013

3248 DT1 - Analyse transversale (adjustement for diabetes complications, including autonomic neuropathy) Gruden G et al. Diabetes Care 2012;35:125-127

« Dead-in-bed syndrome » : rôle de l’hypoglycémie ? Prédisposition génétique ? mutations / polymorphismes des gènes des canaux Na et K ? Halimi S. Médecine des Maladies Métaboliques. Mars 2013

« Dead-in-bed syndrome » : rôle de l’hypoglycémie ? 23 ans, DT1 sous pompe à insuline, hypoglycémies sévères répétées, mort subite Tannenberg et al. Endocr Pract 2010

Hypoglycémies nocturnes et arythmie cardiaque chez le patient DT1 : le « dead-in-bed syndrome » revisité 25 patients DT1, âgés de 20 à 50 ans, 5 à 20 ans d’ancienneté de diabète, sans macroangiopathie ni microangiopathie évolutive Holter glycémique + Holter ECG 13 hypoglycémies nocturnes Glycémie < 2,2 mmol/l n=8 Glycémie > 2,2 mmol/l et < 3,5 mmol/l n=5 Durée de l’hypoglycémie 30 à 150 minutes Gill GV et al. Diabetologia 2009

Hypoglycémies nocturnes et arythmie cardiaque chez le patient DT1 : le « dead-in-bed syndrome » revisité Bigéminisme ventriculaire à 1h20 AM précédé par un allongement de QT Bradycardie sinusale : 31/mn à 6h10 AM CGM 3,1 mM et < 2,2 mM de 4h40 à 5h15 CGM 3,4 mM, a varié de 2,9 à 3,2 mM auparavant Durée du QT : 445 ms en hypoglycémie vs 415 ms, p= 0,037 Troubles du rythme 8/13 hypoG (62%) Ectopies ventriculaires n=3 Ectopies auriculaires n= 3 Bradycardie sinusale n=1 Anomalies ondes P n=1 Onde P anormale à 4h30 AM CGM 2,3 mM au moment de cet épisode puis pdt 90 minutes Gill GV et al. Diabetologia 2009

Hypoglycémies sévères et arythmie ventriculaire chez le patient DT2 avec antécédents CV 42 patients (30 sous INS ou SU), holter glycémique + holter ECG 12 patients avec hypos ‘sévères’ ≤ 3,1 mmol/l (1 seule intervention d’un tiers) Pas de notion de concomitance entre hypos sévères et épisodes d’arythmie Stahn A et al. Diabetes Care 2014;27:516-520

Hypoglycémies sévères et ischémie myocardique Relation ‘intuitive’ Données de la littérature peu nombreuses 5 cas d’IDM rapportés comme directement liés à une hypoglycémie 4 cas chez non diabétiques 2 intoxications à l’insuline Meier et al. Z Kardiol 2002 1 sous propanolol Wray et al. Br Med J 1972 1 prise fortuite de sulfamide hypoglycémiant Corley et al. Diabet Med 2011 1 cas chez un diabétique de type 2 âgé sous sulfamide hypoglycémiant Chang et al. Int J Cardiol 2007

Hypoglycémies sévères et ischémie myocardique Chez le patient DT2 coronarien (Holter ECG + holter glycémique) 20ne de DT2 insulinotraités aux ATCD coronariens, enrgst continu a la fois de la glycémie et de l’ECG. 54 episodes d’hypios (<70mg/dl), seuls 26 symptomatiques, 10 associés à une symptomatologie angineuse et 4 a des modif ECG De Souza et al. Diabetes Care 2003

Vital signs, QT prolongation and newly diagnosed CV disease during severe hypoglycemia in type 1 and type 2 diabetic patients Etude rétrospective japonaise (2006-2012) DT1 (n= 88) DT2 (n= 326) p Age 44,6 ±14,3 71,4 ±12,8 <0,001 Atcdts CV (%) 6,8 22,1 0,001 HbA1c (%) 8,3 (7,3-9,0) 6,6 (6,0-7,2) Glycémie (mg/dl) 32 (24-42) 31 (24-39) ns HTA ≥ 180/120 mmHg 19,8 % 38,8 % QTc ≥ 0,44 s 50 % 59,9 % QTc ≥ 0,50 s 0 % 14,4 % 0,02 SCA / AVC 1,5 % (1 IDM, 4 AVC) FA 4,3 % 0,04 Décès 1,8 % (sepsis, cancer) Tsujimoto T et al, Diabetes Care 2014;37:217-225

? Hypothèse 2 Traitement intensif Hypoglycémies répétées Mécanismes intermédiaires Evénement cardiovasculaire Décès d’origine cardiovasculaire

Hypoglycémies sévères et risque cardiovasculaire ? Theoretical model of the increasing impact of hypoglycaemia once vascular complications have developed Wright RJ, Frier BM.

 viscosité plasmatique  endotheline  Fact VIII  vwF D’après De Souza et al Diabetes Care 2010

Hypoglycémies et complications vasculaires : mécanismes potentiels

d’un événement dans l’étude ADVANCE Délai entre hypoglycémie sévère et survenue d’un événement dans l’étude ADVANCE • Mortalité toute cause 1,05 an (0,34-2,41) • Mortalité CV 1,31 an (0,80-2,41) • Mortalité non CV 0,74 an (0,13-2,60) • Complication macrovasculaire 1,56 an (0,84-2,41) • Complication microvasculaire 0,99 an (0,40-2,17) Zoungas at al. N Engl J Med 2010;363:1410–8

Pathologie sous-jacente, Hypothèse 3 ? Pathologie sous-jacente, ‘fragilité’ Evénement CV Hypoglycémies répétées Décès

NICE-SUGAR : la survenue d’une hypoglycémie modérée ou sévère prédit La survenue d’hypoglycémies en soins intensifs est généralement associée à un risque accru de mortalité, MAIS… NICE-SUGAR : la survenue d’une hypoglycémie modérée ou sévère prédit le risque de mortalité, mais le délai médian avant le décès est de 7 à 8 jours NICE SUGAR Investigators NEJM 2009; NEJM 2012 Kosiborod et al, JAMA 2009

ACCORD : le lien entre hypoglycémies sévères et mortalité est plus fort dans le groupe contrôle parmi les sujets avec HS, la mortalité était plus importante dans le groupe contrôle parmi ceux sans HS, la mortalité était plus importante dans le groupe intensif ceux en prévention Iaire, ceux avec HbA1c<8% : diminution significative du critère principal la diminution de l’HbA1c n’était pas associée à une augmentation des hypoglycémies Bonds DE et al. BMJ 2010;340:b4909; Yakubovich N & Gerstein HC. Circulation 2011;123:342-348 36

ADVANCE : le lien entre hypoglycémies sévères et mortalité est plus fort dans le groupe contrôle No dose response relationship was found between repeated episodes of hypoglycemia and vascular events or death In standard group patients, some hypoglycaemia would occur because of an inherent instability of glucose control whereas other episodes would be a direct result of the treatment regimen : susceptibility to severe hypogmycaemia may be a marker for an underlying disorder that increases the risk for death in diabetic patients, even when glycaemia is controlled according to current guidelines; Digestive system events 20 (9.6) 867 (7.9) 2.20 (1.31–3.72) Diseases of the skin 6 (2.7) 146 (1.3) 4.73 (1.96–11.40) Cancer 5 (2.2) 149 (1.4) 2.11 (0.65–6.82) Zoungas at al. N Engl J Med 2010;363:1410–8 ; Bloomgarden ZT, Einhorn D. Frontiers in Endocrinology May 2012 37

ORIGIN : le lien entre hypos sévères et mortalité / événements CV est plus fort dans le groupe contrôle Eur Heart J 2013;34:3137-44

ADVANCE : hypoglycémies sévères et morbi-mortalité Severe hypoglycaemia (n=231) No severe hypoglycaemia (n=10,909) Events No. patients with events (%) Hazard ratio (95% CI) Major macrovascular events 33 (15.9) 1114 (10.2) 3.53 (2.41–5.17) Major microvascular events 24 (11.5) 1107 (10.1) 2.19 (1.40–3.45) Death from any cause 45 (19.5) 986 (9.0) 3.27 (2.29–4.65) Cardiovascular disease 22 (9.5) 520 (4.8) 3.79 (2.36–6.08) Non-cardiovascular disease 23 (10.0) 466 (4.3) 2.80 (1.64–4.79) Respiratory system events 18 (8.5) 656 (6.0) 2.46 (1.43–4.23) Digestive system events 20 (9.6) 867 (7.9) 2.20 (1.31–3.72) Diseases of the skin 6 (2.7) 146 (1.3) 4.73 (1.96–11.40) Cancer 5 (2.2) 149 (1.4) 2.11 (0.65–6.82) 0.1 1.0 10.0 Zoungas at al. N Engl J Med 2010;363:1410–8, for the ADVANCE Collaborative Group

77611 nouveaux DT2 1998-2009 (Taiwan) 500 patients hospitalisés pour une hypoglycémie sévère vs 2000 patients sans antécédents d’hypoglycémie appariés pour l’âge, le sexe et l’ancienneté du DT2 1344 patients ayant présenté une hypoglycémie modérée appariés vs 5376 patients sans antécédents d’hypoglycémie appariés pour l’âge, le sexe et l’ancienneté du DT2 Absence d’appariement pour l’IMC, l’HbA1c, le tabac, l’activité physique… Hsu PF et al. Diabetes Care 2013;36:894-900.

Hsu PF et al. Diabetes Care 2013;36:894-900.

the association between hypoglycaemia and cardiovascular disease’ 6 études, 903510 patients DT2 ‘The bias analysis indicated that comorbid severe illness alone may not explain the association between hypoglycaemia and cardiovascular disease’ Goto A et al. BMJ 2013;347:f4533 doi: 10.1136/bmj.f4533 (Published 30 July 2013)

Hypoglycémies et mortalité CV : pour conclure… Les hypoglycémies (sévères) sont la rançon d’un équilibre glycémique optimal Les hypoglycémies induisent des troubles du rythme cardiaque et pourraient être impliquées dans la physiopathologie du ‘dead-in-bed’ syndrome Les hypoglycémies pourraient précipiter la survenue d’un IDM ou d’un AVC La survenue d’une hypoglycémie sévère chez un patient DT2 prédit un excès de risque de mortalité Pour autant, il n’existe pas de preuve formelle d’un lien de causalité entre hypoglycémies sévères et surmortalité (notamment CV) chez le diabétique Le lien entre hypoglycémies sévères et mortalité dans les études d’observation et d’intervention pourrait être le fait d’une plus grande ‘vulnérabilité’

La stratégie thérapeutique du contrôle glycémique doit être individualisée avec un objectif considérant à la fois le risque d’hypoglycémies et de leurs conséquences et le bénéfice de l’équilibre glycémique renforcé ‘Intensive diabetes management is a remedy primarily for the wise and not for the foolish, whether they be patients or doctors’ Elliott P. Joslin, 1928

Peut-on mourir d’un coma hypoglycémique ? OUI NON Si hypoglycémie < 0,2 g/L prolongée plusieurs heures Complications du coma : tbs de la déglutition + inhalation Les hormones de contre-régulation agissent avant 0,2 g/L et font «remonter» la glycémie Il faut 5 à 6 h d’hypoglycémie < 0,2 g/L pour induire des lésions cérébrales chez le singe Les hypoglycémies sévères prolongées responsables de lésions cérébrales irréversibles (atrophie du cortex ou de l’hippocampe, dilatation des ventricules) ou de décès sont souvent en rapport avec des cas de suicide et/ou à associées à une ‘alcoolisation’ majeure Elles surviennent volontiers chez des sujets de plus de 50 ans, présentant des co-morbidités importantes

Hypoglycémies : de quoi parle-t-on ? A l’heure actuelle, il n’existe pas de seuil biologique consensuel de définition de l’hypoglycémie Seuils biologiques de définition des hypoglycémies selon les différents consensus d’experts ADA (American Diabetes Association) < 0,70 g/L (3,9 mmol/L) EMEA (European Medicines Agency) < 0,54 g/L (3,0 mmol/L) CDA (Canadian Diabetes Association) < 0,72 g/L (4,0 mmol/L) La multiplicité de ces définitions impose la prudence lors de l’interprétation de tout chiffre d’événements hypoglycémiques rapportés par les études d’intervention ou d’observation Amiel SA et al, Hypoglycaemia in Type 2 diabetes, Diabet Med 2008, 25 : 245-54

Hypoglycémies : conséquences - Sous-estimées et sous-évaluées Souvent bien plus redoutées que la survenue de complications à long terme Sentiment d’une détérioration de l’état de santé, crainte de nouveaux épisodes Stratégies d’évitement (diminution de l’observance, grignotages préventifs, inactivité) Moindre satisfaction vis-à-vis du traitement Altération de la qualité de vie Prise de poids - Hypoglycémies répétées et détérioration des fonctions cognitives ? Lien de causalité souvent évoqué chez le sujet âgé (Whitmer RA et al, JAMA 2009) Non formellement démontré (Bruce DG et al, Diabetologia 2009) - Hypoglycémies sévères (assistance d’un tiers, symptômes neuroglucopéniques) Retentissement potentiellement grave (coma, accidents de voiture, chutes, fractures…) Association avec la survenue d’IDM, d’AVC et de décès  Causalité ? Marqueur de vulnérabilité ?