L’insuline et le diabète de type 2

Plan 1. Le diabète dans le monde : une vraie épidémie 2. Origine du glucose et mode de sécrétion de l’insuline chez les sujets sains 3. Diabète de type 2 : mécanismes et conséquences sur l’organisme 4. Le diabète et l’obésité : une association fréquente 5. Diabète de type 2 : les différents types de traitements

Le diabète une vraie épidémie dans le monde :

Diabète : l’épidémie mondiale Sujets diabétiques dans le monde • 2000 : 146 millions s 1 à 2% de la population dans les pays du tiers-monde s 2 à 5% de la population européenne s 10% USA + Canada Amérique du Nord aujourd'hui 28,3 millions d'ici 2025 40,5 millions Europe aujourd'hui 53,2 millions d'ici 2025 64,1 millions • 2003 : 189 millions • 2005 : 194 millions Asie du Sud Est aujourd'hui 46,5 millions d'ici 2025 80,3 millions • 2010 : 215 millions Afrique aujourd'hui 10,4 millions d'ici 2025 18,7 millions • 2025 : 324 millions Amérique Centrale /du Sud aujourd'hui 16,2 millions d'ici 2025 32,7 millions Augmentation de 72% entre 2003 et 2025 Diabetes Atlas 2007

Dossier épidémiologie du diabète traité – CNAM - 7 juin 2007 La situation en France Le nombre de sujets diabétiques traités en France est estimé à 3,6% de la population 2 300 000 personnes Type 1 230 000 personnes Type 2 2 270 000 personnes (90% des diabétiques) avec un taux de croissance annuel moyen de 5,7% Dossier épidémiologie du diabète traité – CNAM - 7 juin 2007

Origine du glucose et mode de sécrétion de l’insuline chez les sujets sains

Il existe 2 origines principales du glucose : Origine du glucose Il existe 2 origines principales du glucose : Exogène : le jour, les glucides de l’alimentation sont transformés en glucose Endogène : le soir, le glucose est produit par le foie

Synthèse de l’insuline Passage dans le Réticulum Adapted from Orci et al. J Cell Biol 1986; 103:2273–2281 by permission of the Editor and Rockefeller University Press Pré-pro-insuline Pro-insuline Clivage de la pro-insuline Clathrine Vésicule à clathrine Exocytose Appareil de Golgi Sécrétion d’insuline Insuline Modifications vésiculaire sans clathrine Passage dans le Réticulum Endoplasmique • L’insuline est synthétisée par les cellules du pancréas • L’insuline est initialement synthétisée en tant que pré-pro-insuline • La pré-pro-insuline est clivée en pro-insuline, qui forme à son tour l’insuline et le peptide C • Les hexamères d’insuline sont stockés dans les granules sécrétoires • L’insuline est libérée par exocytose

Sécrétion d’insuline au cours de la journée Watkins et al. Diabetes and its Management, Ed. 6. Blackwell Publishing, 2003; Pickup & Williams. Slide Atlas of Diabetes. Blackwell Publishing, 2004

Le rôle de l’insuline pour maintenir la balance énergétique • L’insuline est la seule hormone qui permet d’abaisser le taux de sucre dans le sang (glycémie) • L’insuline stimule le transport du glucose du sang vers les tissus cibles : le muscle, le tissu adipeux et le foie • L’insuline favorise le processus de glycogénogénèse (stockage du glucose) dans le foie • L’insuline inhibe la néoglucogenèse (fabrication de glucose à partie d’acide lactique, glycérol et acides aminés) Watkins et al. Diabetes and its Management, Ed. 6. Blackwell Publishing, 2003;

Le rôle de l’insuline pour maintenir la balance énergétique muscle capture et stockage du glucose foie Insuline stockage du glucose tissu adipeux capture du glucose et transformation en graisse Watkins et al. Diabetes and its Management, Ed. 6. Blackwell Publishing, 2003;

L’action de l’insuline sur les cellules cibles membrane cellulaire transporteur de glucose GLUT 4 glucose insuline récepteur à l’insuline signal molécules transportant le glucose • L’insuline se lie au récepteur de l’insuline à la surface de la cellule • Cela aboutit à la migration des transporteurs de glucose (GLUT4) au niveau de la membrane cellulaire, permettant la captation de glucose par la cellule Watkins et al. Diabetes and its Management, Ed. 6. Blackwell Publishing, 2003; Pickup & Williams. Slide Atlas of Diabetes. Blackwell Publishing, 2004

mécanismes et conséquences Diabète de type 2 : sur l’organisme mécanismes et conséquences

Caractéristiques du diabète de type 2 Le diabète est caractérisé par une trop forte concentration de sucre (glucose) dans le sang (plus de 1,26 g/l le matin à jeun à deux reprises)(1) Le diabète de type 2 causé par 2 anomalies interdépendantes : Production d’insuline par le pancréas, d’après Virally M.(2) 1. Diminution progressive de la production d’insuline par le pancréas(2) (épuisement des cellules bêta pancréatiques) 2. Mauvaise utilisation du glucose par les cellules du corps (insulinorésistance), pouvant être liée au surpoids. (1) Traitement médicamenteux du diabète de type 2. Recommandations de la bonne pratique. AFSSAPS-HAS Novembre 2006. (2) Virally M et al. Diabète de type 2 et insulinothérapie : situations transitoires et définitives. Sang thrombose Vaisseaux 2005;17, n°9:525-32.

Le diabète de type 2 aujourd’hui Beaucoup de patients diabétiques de type 2 sont aujourd’hui mal contrôlés : HbA1C (GAJ*+GPP**) ESPOIR(1) CNAM(2) ECODIA(3) Nombre de sujets 4930 3626 4119 <6,5% 27% 25,6% 33,4% 6,6 à 8% 39% 31,5% 35,2% > 8% 34% 42,9% 31,4% 1/3 des patients ont une HbA1c > 8% * Glycémies à jeun • ** Glycémies Post Prandiales • (1) Charpentier G et coll. Diabetes Metab 2003; 29 : 152-8. • (2) Vauzelle-Kervroëdan F et coll. Diabetes Metab 2000; suppl 6, 26 : 55-62. • 3) Detournay B et coll. Diabetes Metab 2000; 26 : 363-369.

Relation entre l’HbA1c et le risque de survenue des complications Etude UKPDS(1) : diabète de type 2 Diminution du risque relatif de complication associé à chaque diminution de 1 point de la valeur de l’HbA1c Diminution du risque relatif (%) Mortalité liée au diabète 21 Événement microvasculaire 37 Infarctus 14 Accident vasculaire cérébral 12 Stratton I.M et al (UKPDS 35). BMJ 2000; 321 : 405-12. (1) UKPDS Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). The Lancet 1998;352/837-853.

Eléments à prendre en compte dans le choix du traitement insulinique L’efficacité du traitement = contrôle glycémique Diminution de 1 point l’HbA1c Diminution de 25% des complications microvasculaires(1) (1) UKPDS Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatement and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). The Lancet 1998; 352:837-853.

complications du diabète(1) Les principales complications du diabète(1) cerveau et circulation cérébrale maladie cérébrovasculaire yeux rétinopathie cœur et circulation coronarienne maladie cardiovasculaire (infarctus) reins néphropathie système nerveux périphérique neuropathie membres inférieurs maladie vasculaire périphérique pied ulcère et infections (1) Traitement médicamenteux du diabète de type 2. Recommandation de bonne pratique. Afssaps – HAS Novembre 2006.

Les hyperglycémies sont responsables de l’altération(4,5) : Les effets du diabète sur l’organisme Les hyperglycémies sont responsables de l’altération(4,5) : • des gros et moyens vaisseaux • de certains organes 1999 2005 Rétinopathie % 10,8 8,5 Polynévrites % 8,8 9,5 Cardiopathie ischémique % 21,2 21,1 AVC % 6,1 3,7 Ulcère / Amputation % 2,1 / 0,8 2,1 / 0,6 Prévention des complications notamment par un bon contrôle des glycémies (4) Guide Affection de Longue Durée. La prise en charge de votre maladie, le diabète de type – HAS octobre 2006. (5) Guide Affection de Longue Durée. Prise en charge du diabète – HAS mai 2006.

Le diabète et l’obésité : une association fréquente

Définition : obésité Surcharge de tissu adipeux se traduisant par un indice de masse corporelle (IMC) égal ou supérieur à 30 kg/m2. (définition OMS (1)) Le rapport taille/hanche (en cm) est désormais aussi utilisé comme paramètre d’obésité. (1) Site internet de l’Organisation Mondiale de la Santé : www.who.int

Principales étiologie du diabète de type 2 Les facteurs génétiques Rôle majeur des facteurs génétiques, mais mode de transmission encore inconnu La surcharge pondérale Surcharge pondérale et diabète de type 2 vont de pair : - 80% des diabétiques de type 2 sont obèses et - 80% des obèses sont diabétiques ou intolérants au glucose Rapport taille/hanches : Supérieur à 100 cm si moins de 40 ans Supérieur à 90 cm si plus de 40 ans C’est l’obésité androïde (localisée sur la 1/2 supérieure du corps : thorax, abdomen) qui est corrélée au diabète de type 2

L’obésité : une épidémie 2005, 400 millions d’adultes obèses 2025, 700 millions d’adultes seront exposés à l’obésité World Health Organisation (2006) Global Health Atlas 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Nauru Samoa USA Chile Germany South Africa Morocco China Pourcentage d’obèse Homme Femme

Corrélation entre diabète et obésité Diabètes Atlas, 2éme Edition Homme Femme % des diabétiques qui sont obèses Amérique du nord/Cuba Europe occidentale Amérique latine/Caraïbe Europe centrale et de l’est Moyen orient Pacifique occidental-Chine et Vietnam Pacifique occidental-Japon, Australie, îles pacifique Afrique Asie du sud-est 20 40 60 80 100

Impacts des mesures hygiéno-diététiques chez les diabétiques de type 2 La mise en place d’un régime modérément hypocalorique est nécessaire : Amaigrissement de 5% du poids corporel apporte un bénéfice glycémique significatif Il est important de corriger les facteurs de risque cardiovasculaire : Contrôle des anomalies lipidiques Arrêt du tabac Contrôle de l’hypertension artérielle

les différents traitements Le diabète de type 2 : les différents traitements

Les différents traitements par les antibiotiques oraux (ADO*) Les sulfamides et les glinides Les glitazones Ce sont des insulinosécréteurs, qui permettent la stimulation du pancréas pour produire de l’insuline Diminution de l’insulinorésistance(1) au niveau des graisses et des muscles pancréas muscles graisses foie Les inhibiteurs d’alpha-glucosidases Les Biguanides (metformine) Freinage de l’absorption intestinale du sucre provenant de l’alimentation Action sur l’insulinorésistance(1) des cellules périphériques : augmentation la sensibilité de ces cellules à l’insuline digestion diminution la production de glucose par le foie muscles foie *Antidiabétiques oraux (1) Insulinorésistance : est définie par une réduction de la réponse biologique à l’action de l’insuline.

Quand passer à l’insuline ? Recommandations HAS-AFSSAPS 2006 En cas d’échec d’une bithérapie orale, HbA1c > 7% après 6 mois ou plus, il est recommandé en première intention l’adjonction d’une insuline intermédiaire (NPH) ou un analogue lent le soir(1). Stratégie thérapeutique Objectif étape 1 Mesures hygiéno-diététiques (MHD) HbA1C > 6 HbA1C < 6% étape 2 +MHD Monothérapie metformine en 1ère intention sinon IAG* metformine ou IAG* ou sulfamides ou glinides** si malgré étape 1 HbA1C > 6 % à la phase précoce du diabète HbA1C > 6,5 % maintenir HbA1C < 6,5% étape 3 +MHD Bithérapie autres associations possibles*** metformine +sulfamides ou glinides en 1ère intention** si malgré étape 2 HbA1C > 6,5% ramener HbA1C < 6,5% étape 4 Trithérapie + MHD metformine + Sulfamides + glitazone Insuline ± ADO**** + MHD arrêt glitazone commencer par NPH ou analogue lent le soir HbA1C > 7% Si malgré étape 3 HbA1C < 7% ramener étape 5 Insuline ± ADO*** + MHD Insuline fractionnée + MHD si malgré étape 4 HbA1C > 8% ramener HbA1C < 7% *IAG : inhibiteur des alphaglucosidases **Glinide *** Metformine + glitazones • insulinosécréteurs + glitazones • metformine + IAG • insulinosécréteurs + IAG **** ADO : antidiabétiques oraux. Traitement médicamenteux du diabète de type 2. Recommandation de bonne pratique. AFSSAPS – HAS Novembre 2006.

Commencer avec l’insuline basale 1 injection par jour le soir au coucher(1) D’après Riddle MC.(2) injection • Pour couvrir les besoins en insuline basale • Principalement la nuit parce que le foie libère du glucose Maintien des ADO* D’après Riddle MC.(2) • Pour contrôler l’augmentation des glycémies de la journée dues aux repas (1) Traitement médicamenteux du diabète de type 2. recommandations de bonne pratique. Afssaps – HAS Novembre 2006. (2) Riddle MC. Evening insulin strategy. Diabetes Care 1990; 13(6): 676-86. * Antidiabétiques oraux

Objectif du traitement à l’insuline : reproduire la sécrétion physiologique de l’insuline Des pics de sécrétion en réponse aux apports glucidiques de l’alimentation. 160 320 480 0700 1200 1800 2400 0600 hrs Insuline (pmol/l) Repas Une sécrétion de base d’insuline sur les 24 heures. 50% des besoins en insuline Ciofetta M. et al., DIabetes Care 22:795, 1999

Le retard français : moins de patients sous insuline que nos voisins européens % des patients diabétiques de type 2 sous insuline Pologne Pays Bas Italie Espagne France Royaume-Uni Allemagne % 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 Années Germany: New data base starting in 2005: Market Insight (data disruption, esp. in OAD segment). Source: Market Insight 2006, Market understanding 2007 UK: Source: IMS Disease Analyzer France: Source: IMS Disease Analyzer, INSEE, Study CNAMTS: “Treated diabetes: what trends between 2000 and 2005” Spain: Source: Roper Starch 2006 Italy: Source: Istat/ Decision Resources, Metabolic Disorders Study - Sept 2006 The Netherlands: Source: Special Study IMS, based on real patient data (from 2005, before 2005 market models) Sweden: Source: Nordic Market Tree Poland: Source: IMS, Segmenter, Roper Starch, Ziment

Stratégie thérapeutique du diabète de type 2 Recommandations HAS-AFSSAPS 2006 Stratégie thérapeutique Objectif étape 1 Mesures hygiéno-diététiques (MHD) HbA1C > 6 HbA1C < 6% étape 2 +MHD Monothérapie metformine en 1ère intention sinon IAG* metformine ou IAG* ou sulfamides ou glinides** si malgré étape 1 HbA1C > 6 % à la phase précoce du diabète HbA1C > 6,5 % maintenir HbA1C < 6,5% étape 3 +MHD Bithérapie autres associations possibles*** metformine +sulfamides ou glinides en 1ère intention** si malgré étape 2 HbA1C > 6,5% ramener HbA1C < 6,5% étape 4 Trithérapie + MHD metformine + Sulfamides + glitazone Insuline ± ADO**** + MHD arrêt glitazone commencer par NPH ou analogue lent le soir HbA1C > 7% Si malgré étape 3 ramener HbA1C < 7% étape 5 Insuline ± ADO*** + MHD Insuline fractionnée + MHD si malgré étape 4 HbA1C > 8% ramener HbA1C < 7% *IAG : inhibiteur des alphaglucosidases **Glinide *** Metformine + glitazones • insulinosécréteurs + glitazones • metformine + IAG • insulinosécréteurs + IAG **** ADO : antidiabétiques oraux. Traitement médicamenteux du diabète de type 2. Recommandation de bonne pratique. AFSSAPS – HAS Novembre 2006.

Recours à l’intensification Suite à un traitement par insuline basale Si malgré l’augmentation de la dose d’insuline basale, le taux d’HbA1c reste > 8% Un schéma d’intensification sera nécessaire pour réguler le contrôle glycémique(1) Décembre 07 – D664 En cas d’échec d’une bithérapie orale associée à une insulinothérapie au coucher (NPH ou analogue lent), une insulinothérapie à 2 ou 3 mélanges ou 1 basale + 1 à 3 rapides doit être mise en œuvre. Recommandation de bonne pratique Afssaps – HAS; traitement médicamenteux du diabète de type 2. Novembre 2006.