Quelques éléments sur la prescription et la surveillance des antibiotiques

L’antibiothérapie curative Technique Quelle posologie prescrire ? Quelle voie d’administration choisir ? Quel rythme d’administration choisir ? Quelle durée de traitement ? Stratégie Faut - il prescrire une antibiothérapie ? Faut - il faire un prélèvement bactériologique préalable ? Quel antibiotique choisir ? Faut - il utiliser une monoantibiothérapie ou une association? Le recours à la chirurgie est - il nécessaire ?

Quel antibiotique choisir ? Choix dépendant de 3 critères Foyer infectieux: diagnostic précis pharmacocinétique ATB utilisé Germe Epidémiologie Spectre ATB Terrain N-né, vieillard, femme enceinte, immunodépression Tares viscérales Allergies Interférences médicamenteuses Traitement probabiliste: c’est le pari bactériologique Traitement documenté Le prélèvement est il correct ? Le germe isolé est il responsable de la symptomatologie ?

Monothérapie ou association? Elargir le spectre: Infections à étiologies multiples Neutropénie fébrile Pneumonie nosocomiale Obtenir une synergie index thérapeutique faible défenses locales ou générales inopérantes Endocardite à streptocoque Diminuer l’émergence de résistances Ostéite Tuberculose Bactéries Bacilles à Gram négatif P. aeruginosa; Acinetobacter sp, Enterobacter sp Enterobactéries secrétrices de beta lactamases à spectre étendu (BLSE) Cocci à Gram positif infection grave à streptocoques ou enterocoques betalactamine + gentamicine (sauf si haut niveau de R aux aminosides) infection à S. aureus phase initiale du traitement Antibiotiques Acide fusidique, fosfomycine, rifampicine Fluoroquinolones ATTENTION A LA PHARMACOCINETIQUE

Quelle posologie prescrire ? Pas de sous-dosage pour petite infection !!! mg/kg de poids Il faut parfois des posologies plus élevées que celles du Vidal Résultante de plusieurs facteurs sensibilité du germe : pneumocoque, méningocoque, pyocyanique pharmacocinétique de l ’ATB : à adapter à réduction néphronique nature du site infectieux : doses plus élevées dans EI

Deux grandes familles d’antibiotiques Concentration- dépendants Pic élevé >>> CMI Aminosides Kétek Fluoroquinolones Imidazolés Temps-dépendants Concentration le plus possible > CMI /24h Soit: 3-4 administrations / j Bêtalactamines sauf rocéphine, pyostacine, vanco Soit: demi vie longue: 1 à 2 / j Macrolides,rocéphine, teicoplanine Cmax/CMI ASC 24h/CMI Cmax T (% 24h) > CMI

Aminosides pratique Gentamicine Amiklin 5 mg/kg, 1x/j en 30min Taux attendu: > 20 Amiklin 15 (20) mg/kg, 1x/j en 30min Taux attendu: > 40 Dosage sérique: 30 min après fin de perfusion Dosages en creux: uniquement si IR

Les antistaphylocoque Staph Méti-S Staph Méti-R Glycopeptides Vancomycine Teicoplanine Dalbavancine (à venir) Zyvoxid Autres molécules

Staph méti-S Produit de référence: oxacilline (bristopen) Sont aussi efficaces Augmentin Tazo C3G IV Tiénam

Staph méti-R Beta-lactamines Glycopeptides Zyvoxid Autres molécules Toutes sont inefficaces Glycopeptides Régulièrement efficaces mais…. Staph de sensibilité diminuée au GP (GISA) qq % USA et Japon: Staph vanco-R Zyvoxid Résistances décrites aux USA Autres molécules Rifampicine, fucidine, fosfomycine, synercid Environ 30% de résistance à chacune: pas en probabiliste Gentamicine, bactrim Sensibilité croissante mais non prévisible: pas en probabiliste

Glycopeptides : paramètres PK/PD d’efficacité temps de contact à C > CMI (quelle valeur du rapport ?) T= t1 + t2 + t3 (%24h) > CMI (quel % ?) concentrations CMI temps 24 h t1>CMI t2>CMI t3>CMI

Vancomycine Doses Dosages Antistaphylocoque MEDIOCRE Charge : 15 mg/kg en 1h suivie de Entretien: 30 mg/kg/j en SAP sur 24 h Dosages A 24 h si dose de charge Taux attendu: ≥ 20 µg/ml (40 pour méninges) Antistaphylocoque MEDIOCRE 10 fois moins active que l’oxacilline sur un staphylocoque méti-S Diffuse lentement (24 h) Lentement bactéricide (24 h) Si association à autre chose que la genta Attendre 24h de vanco avant de débuter l’autre Rifampicine, fosfomycine, fucidine, quinolones

Targocid Doses Charge: 6 mg/kg/12h (5 injections minimum puis dosage) Entretien: 6 mg/kg/j Dosage Après 5 injections

Glycopeptides posologies adaptées au PK/PD Objectif: concentrations «résiduelles» 5-10 x CMI CMI Vanco et Teico à 0.5 et 1 mg/l objectifs: 2,5-5 mg/L pour V, et 5-10 mg/L pour T posologie «standard» pour V et T CMI Vanco et Teico à 2 et 4 mg/l objectifs: 10-20 mg/L pour V, et 20-40 mg/L pour T posologie «standard» pour V, posologie élevée pour T CMI Vanco et Teico à 8 et 16 mg/l objectifs: 40 mg/L pour V, et 80 mg/L pour T posologie très élevée pour V (sans garantie pour les conc. tissulaires), posologie impossible pour T

Zyvoxid Biodisponibilité orale = 100% Posologie: Bacteriostatique Adulte: 600 mg 2 /12h Enfant: 10 mg/kg/12h Bacteriostatique Liaison protéines plasmatiques : 30% Diffusion pulmonaire : Concentration ELF / plasma = 4,5 Excrétion urinaire: 30% forme non métabolisée Antibiotique temps dépendant Objectif: 40% temps > CMI Cmax (equilibre): 600 mg PO; 21.2 µg/mL T1/2 = 5 - 7 h

Associations? Vanco + Genta Vanco + rifam et vanco + fosfo synergique si genta S Vanco + rifam et vanco + fosfo indifférent ou synergique si S Vanco + Linezolide Indifférent ou antagoniste Vanco + bactrim indifférent ou synergique Vanco + synercid

Les KT et les verrous Temps comparé de positivation des HC Automates d’hémocultures notent l’heure de positivation des flacons en lecture optique Si HC sur KT positive > 2 heures avant HC périph Infection sur KT Sensibilité = 91% Spécificité = 94% Selon le type de KT Courte durée: Se = 81% - Sp = 92% Longue durée: Se = 93% - Sp = 75% Blot, Lancet 1999 Raad, AIM 2004

Les KT et les verrous KT + KT + KT+ KT- KT - P + P + P- P+ P - Délai > 2 h Delai < 2 h Refaire 2 Hc [1 KT, 1 P] Infection Infection KT+ KT- Infection Pas d'infection de KT de KT P- P- de KT Probable Peu probable Peu probable de KT Infection Infection de KT de KT Probable Peu probable

Les KT et les verrous Ablation + antibiothérapie IV: Gold standard Sepsis sévère/Tunnelite/Endocardite/S. aureus, P. aeruginosa, fungi Durée: SA, PA: HC-: 7 j - HC +: 10 à 14 Maintien + antibiothérapie IV Rubin, CID 1999: Seul prédicteur de succes: S. epidermidis: (p=0,035) Dugdale, AJM 1990: 18% guéris sans ablation du cathéter Raad, ICHE, 1992: SCN: Risque récurrence: 2,9 si KT non enlevé Thorne, AIDS, 1998: succes: ATB + ablation: 90% / sans ablation: 95% Maintien + verrou Messing, J Parent Ent Nutr 1988, 25/27 succes mais récurrences Johnson, PIDJ 1994: 8/10 succès Krzywda, ICHE 1995: 92% de succes Benoit, CID 1995: Bactériémies guéries mais rechute des candidémies Maintien + verrou + antibiothérapie IV Longuet, CID, 2001: 5/16 (31%) succès

Exemple de verrous Littérature Proposition Cocci Gram + BGN Vancomycine: 0,1 à 83 mg/ml [10 mg/ml] BGN Amiklin : 1,5 à 40 mg/ml [10 mg/ml] Autres possibilités Gentaline: 2 à 13 mg/ml Teicoplanine: 66 à 133 mg/ml Ampho B: 2,5 mg/ml Quantité: 2 à 5 ml [3-5 ml] Rythme: 8/24 h/j [24h] Durée: 5-27 j [15j] Brion, MMI, 1998 Berrington, JAC, 2001

Bactériémies sur PAC ou KT tunnélisé IDSA, CID, 2001

Faut - il prescrire une antibiothérapie ? Y a il une infection ? La fièvre ne signe pas l’infection L’infection est elle bactérienne ? Savoir ne pas prescrire d ’antibiotique Infection des VA rhinopharyngites angine : intérêt des tests diagnostics rapides bronchite Escarres Ulcères chroniques Infection urinaire sur sonde Syndrome viral

Faut - il faire un prélèvement bactériologique préalable ? Non, pas le temps Purpura fulminans Oui, mais vite ! Sepsis sévère Oui, toujours Endocardite d’osler Oui mais de bonne qualité Biopsie osseuse pour les infections ostéo-articulaire Se méfier des écouvillons (flore cutanée) drains et redons

Un TT médical est il suffisant ? Faut il mettre le patient en réa ? Le recours à la chirurgie est - il nécessaire ? Infections abdominales, des tissus mous Corps étranger, drainage

Réévaluation de l’antibiothérapie prescrite A 48-72 heures première idée sur l’efficacité retour des examens bactériologiques et antibiogrammes désescalade (spectre, association- monothérapie, coût) Tous les jours, poser les 2 questions cette antibiothérapie est - elle efficace ? si non, changement cette antibiothérapie est - elle encore utile ? si non, arrêt

Paramètres pharmacodynamiques concentrations Cmax/CMI ASC 24h/CMI temps de contact à C>CMI [T (%24h) >CMI] C max ASC CMI Cmin temps T > CMI (h)

Bêtalactamines Paramètre corrélé à l'efficacité temps de contact/24h à C > 4 ou 5 CMI = temps au dessus de la CMI = 40- 60% D’ou une administration /8 ou 6h Voire en perfusion continue (%) pénicillines céphalosporines 100 80 60 40 Exemple: infection à pneumocoque Modèle animal Mortalité après 4 j de traitement 20 20 40 60 80 100 (%) Temps au dessus de la CMI Craig, CID, 1998,26,1-12

Fluoroquinolones Paramètre corrélé à l'efficacité ASC 24 h / CMI > 100 Paramètre corrélé a la prévention de l'émergence de mutants résistants Cmax/CMI = 8 - 10 Modèles animaux pneumonie, péritonite, sepsis, infection de la cuisse bactéries à Gram positif et négatif ASC 24h/CMI < 30 mortalité > 50% ASC 24h/CMI > 100 survie = 100% Survie de 100% quand les concentrations sériques sont supérieures en permanence sur 24 heures à 4 fois la CMI Craig, CID, 1998,26,1-12

Fluoroquinolones Relation ASC 24h/CMI et efficacité Guérison (%) 90 Clinique 80 Bactériologique 70 60 50 40 30 20 10 0- 0-62,5 62,5- 62,5-125 125- 125-250 250-500 250- >500 >500 ASC/CMI à 24h Forrest,AAC, 1993,37,1073-81

Enterobacteriaceae et b-lactamines (1) type sauvage bas niveau haut niveau Case1 Pase+Case IRT Pase Pase (E. coli) (E. coli) Amino-P S R R R R R AminoP + BLI S S S/R R R R Carboxy-P S R R S R R Uréido-P S I/R S/R S S/R R CIG S I I/R R R S CIIG S S S/R2 S3 R S CIIIG S S S S S S Carbapénème S S S S S S E. coli, P. mirabilis, Salmonella, Shigella 1 : seulement pour E. coli; 2 : cefoxitine S; 3 : cefoxitine R

Enterobacteriaceae et b-lactamines (2) K. pneumoniae, K. oxytoca, Citrobacter koseri, Escherichia hermannii type sauvage type sauvage BLSE bas niveau Pase haut niveau Pase Amino-P R R R AminoP + BLI S S/R I Carboxy-P R R R Ureido-P I R R CIG S R R CIIG S I/R R / S (FOX) CIIIG S S R / S (CTT) Carbapénème S S S 1)Si production à bas niveau de la pénicillinase, les souches peuvent apparaître "S", la réponse doit être I 2) Pour K. oxytoca : synergie possible entre AMC et AZT /CTX jamais de synergie entre AMC et CAZ Æ CAZ > Æ CTX = hyperproduction de l’enzyme chromosomique

Enterobacteriaceae et b-lactamines (3) Enterobacter cloacae*, Enterobacter aerogenes* , Citrobacter freundii*, Providencia stuartii, Providencia rettgeri, Serratia marcescens type sauvage Haut niveau Haut niveau ESBL bas niveau Case Pase Case Amino-P R R R R AminoP + BLI R R R R Carboxy-P S R R R Ureido-P S R R R CIG R R R R CIIG S/R* S/R R R CIIIG S S R R Latamoxef S Carbapénème S Cefepime I Cefpirome I Si une souche de ce groupe est S à CTX, CRO, CAZ, AZT et I ou R à l’une ou l’autre des molécules testées, alors la réponse doit être I pour toutes.

P. aeruginosa et b-lactamines Phénotype TIC PIP CFP CFS CAZ ATM FEP IPM Pase R R R R S S S S Case déréprimée faible expression R R R R R R S/I S haut niveau R R R R R R R S Imperméabilité R V V V S S S S Porine D2 S S S S S S S R TIC= carboxypénicilline; PIP = pipéracilline; CFP = céfopérazone; CFS = cefsulodine; CAZ = ceftazidime; ATM = aztréonam; IPM = imipénème; FEP = céfépime R = résistant; S = sensible; V = variable

Base de la multirésistance Efflux à large spectre : Masuda AAC 2000 Enzymes à large spectre : céphalosporinases déréprimées β-lactamases à spectre élargi Imperméabilité à large spectre porine majoritaire : 103-104 moins permissive qu’E.coli

Caractéristiques pharmacodynamiques des aminosides bactéricidie “dose-dépendante” : Cmax / CMI ASC 24h / CMI effet rapide présence d’un effet post-antibiotique présence d’une résistance adaptative Prédictifs de l’efficacité

PK-PD des aminosides Corrélations Cmax/CMI : - in vitro : réduction cfu - in vivo : réduction mortalité Objectif : Cmax/CMI 6 à 10 Soit en pratique : pic plasmatique idéal : > 24 à 40 mg/l pour tobra, genta et nétro > 48 à 80 mg/l pour amik et isépa

Aminosides et effet post-antibiotique Persistance d’un effet inhibiteur dans les heures suivant une exposition brève > CMI Durée : 2 à 7 heures pour le couple PA-AG Effet dose-dépendant

Aminosides et résistance adaptative Constatée chez les bactéries ayant survécu à un pic d’aminoside “Unstable, time-dependant refractoriness to AG-mediated killing by subsequent drug doses” Amikacin / endocarditic rabbit : effet maximal 6 à 18 heures après le pic

P.aeruginosa et les β-lactamines Phénotype sauvage : céphalosporinase inductible +++ imperméabilité efflux actif Résistance naturelle : aminopénicilline +/- IB C1G, C2G, C3G sauf céfépime, cefpirome, ceftazidime

Pseudomonas aeruginosa et résistance acquise aux β-lactamines Enzymatique pénicillinase plasmidique β-lactamase à spectre élargi (BLSE) dérépression de la céphalosporinase chromosomique (par Apéni, C1G, C2G) carbapénèmase Efflux actif Diminution de la perméabilité : Déficit en porine D2 : résistance isolée à l’imipénème (méropénème non concerné) autre type de modification : sensibilité isolée à l’imipénème

L’antibiothérapie simplifiée En 7 planches

b-lactamines (1) Péni G/V Amox et autres péni A Syphilis, érysipèle, angine Amox et autres péni A Poumon – méninges (méningo S– listeria – Pneumo S) Bristopen et autres péni M Peau (Staph de ville) Augmentin Pneumonies – abdominal de ville - sinusites Ticarpen/piperacilline Pas en probabiliste: Pyo de ville Claventin Tazocilline Abdominal nosocomial – pyo nosocomial

b-lactamines (2) C1G C2G C3G orales C3G IV Antibioprophylaxie Idem + orl + bpco C3G orales Relais PO pour les pyélonéphrites C3G IV Rocéphine – claforan: méninges – urine – poumon Fortum: pyo nosocomial Axepim: nosocomial

b-lactamines (3) Carbapénèmes Monobactams Invanz (ertapénem): Abdominal communautaire - BLSE Tienam - Merem Nosocomial Monobactams Azactam Pyo multi-R

MLS Macrolides Dalacine Pyostacine/Synercid Ketek Pneumonies "atypiques" (legionelle, chlam, mycop..) Pneumonie en association avec b-lactamine MST (si allergie autres) Dalacine Alternative sur peau (staph de ville) ou abdominal Pyostacine/Synercid Peau – orl – poumon (peu validé) SARM Ketek Idem macrolides (tres supérieur sur pneumocoque, moderement actif sur haemophilus)

Quinolones Oflo: Ciflox: Tavanic Isilox Prostatites Uréthrites/salpingites Ciflox: Nosocomial Peste - charbon Tavanic Pneumonies atypiques Pneumonie en association avec b-lactamine Mieux que oflo sur pneumocoque/légionelle (mais risque pneumo R) Isilox Id tavanic (meilleur sur pneumocoque)

Autres (1) Aminosides Glycopeptides Autres anti staph En association sur infections sévères (endoc, IN, choc, neutropénie) Monodose. Contrôle pic 30’ après fin de 1ère inj. Glycopeptides Inf à staph méti-R ou à PRP Si ATCD SARM – Hospit récente – matériel étranger Vanco: charge 15 mg/kg en 60-90 mn puis 30-40 mg/kg/j en SAP Contrôle taux sériques Autres anti staph Fosfo – fucidine – rifam – synercid Uniquement sur antibiogramme et en association Zyvoxid Place a déterminer

Autres (2) Cyclines Flagyl –tiberal Phenicoles Bactrim Colistine: 1 ère gen MST – Bt 2ème gen Tigécycline: SARM – BLSE Flagyl –tiberal Anaérobies (inutile en probabiliste si aug/clav/tazo/tiénam) CPM Phenicoles Méningite si R Bactrim SARM (si S) Colistine: Indications exceptionnelles En aerosols: pneumonies à pyo multiR