Journées DES Lille avril 2013 SECRETION ENDOCRINE DU PANCREAS ET SA REGULATION / IMPLICATIONS EN PATHOLOGIE ET EN THERAPEUTIQUE Journées DES Lille avril 2013

PLAN I. Introduction II. Physiologie sécrétion endocrine A Insuline 2. Régulation 3. Effets B glucagon 2. Effets C somatostatine III. Application thérapeutique

INTRODUCTION Dualité du pancréas : - pancréas exocrine : 80 % cellules acineuses → enzymes digestives - pancréas endocrine : 20 % îlots de Langherans → hormones

Ilots de Langherans • Cellules α : → 30 % des cellules (périphérie des îlots) → glucagon • Cellules β : → 60 % des cellules (centre des îlots) → insuline et amyline • Cellules δ : → 10 % des cellules (périphérie des îlots) → somatostatine • Cellules F ou PP: → périphérie des ilots → polypeptide pancréatique

PHYSIOLOGIE SECRETION ENDOCRINE A . INSULINE

Synthèse et sécrétion d’insuline • Synthèse dans le réticulum endoplasmique → pro-insuline • Appareil de Golgi : - formation de granules - protéolyse de la pro-insuline en insuline et peptide C • Exocytose des granules

Régulation de la sécrétion d’insuline 1 – Substrats  Glucose : principal agent régulateur  Mécanisme d’action : - entrée du glucose via le transporteur Glut 2 - phosphorylation en G 6 P -  ATP intracellulaire - inhibition canaux K ATP dépendants - dépolarisation entrainant ouverture canaux Ca2+ -  Ca entraine exocytose des grains contenant l’insuline

Effets - augmentation rapide de la sécrétion : libération d’insuline préformée - puis réponse prolongée : synthèse d’insuline

Double innervation des cellules β 2 - Régulation nerveuse Double innervation des cellules β • Sympathique - innervation via nerf splanchnique - médiateurs : Noradrenaline - stimulation sympathique ↓ sécrétion insuline • Parasympathique - innervation via nerf vague - médiateurs : Ach - stimulation ↑ sécrétion insuline Innervation sympathique : information vient du noyau VMH situé dans l’hypothalamus (impliqué dans la sensation de satiété ) puis passe par le nerf splanchnique avec libération de Noradré Innevation para via le nerf vague en provenance du noyau latéral de l’hypothalamus

3 – Régulation hormonale GLUCAGON INSULINE Hormones gastro-intestinales GIP Somatostatine Hormones Hypophysaires GH, ACTH, TSH

Acteurs de la régulation

Mise en jeu de la régulation Pendant le repas : activité paraΣ prédominante avec sensation de faim intégrée au niveau central qui accentue la libération précoce d’insuline Activation cellules endocrines épithélium intestinal pdt l’absorption : → synthèse GIP → insuline ↑ Augmentation glycémie : → sécrétion insuline 1 1 2 3 2 Pendant le repas activité parasympathique prédominante. La sensation de faim intégrée au niveau central accentue la libération précoce d’insuline pour éviter pic hyperglycémique. Quand l’absorption de glucose démarre, il y a activation de cellules endocrines de l’épithélium intestinal. Il y a synthèse de GIP qui, au niveau des îlots, grâce à un récepteur au GIP qui permet une forte stimulation de la synthèse et la libération d’insuline. Avant l’absorption, les sécrétions intestinales vont stimuler les cellules ß. Pendant l’absorption, l’augmentation de glucose entraîne une hyperglycémie qui va être perçue au niveau des îlots de Langerhans. 3

EFFETS DE L’INSULINE INSULINE GLUCIDES LIPIDES PROTEINES Glycogénolyse Néoglucogénèse Cétogénèse Lypolyse Protéosynthèse Protéolyse Glycolyse Glycogénogénèse Lipogénèse : ↑ TG HORMONE HYPOGLYCEMIANTE ANABOLIQUE DE MISE EN RESERVE

PHYSIOLOGIE SECRETION ENDOCRINE B . GLUCAGON

Généralités Sécrété par les îlots alpha Sécrété sous forme de pré-proglucagon (12kDa) qui donnera le pro glucagon puis le glucagon (3,5KDa) Demi-vie brève, 3 minutes Métabolisme hépatocytaire principalement.

Synthèse Cellule Alpha Cellules endocrines intestinales GLP1 GLUCAGON Pré-proglucagon Pré-proglucagon Proglucagon Proglucagon Trypsines GLUCAGON GLP2 GLP1 GLP2

REGULATION DE LA SECRETION Action contre régulatrice sur l’insuline Sécrétion de glucagon augmente en réponse à l’hypoglycémie induite par l’insuline Coordination entre production de glucagon et d’insuline par feedback pour maintenir la glycémie dans une gamme physiologique étroite

Sécrétion: effet direct du glucose Faible concentration glucose Diminution d’incorporation du glucose par le transporteur SLC2A1 Activation des canaux K+, secondaire à la diminution d’ATP intra cellulaire Augmentation calcium intra-cellulaire Exocytose granules de glucagon Figure 1 Schematic model for glucose-dependent regulation of glucagon secretion in the mouse a-cell. Glucose is incorporated into the a-cell by the transporter SLC2A1. At low-glucose concentrations, the moderate activity of KATP channels situates the a-cell membrane potential in a range that allows the opening of voltage-dependent T- and N-type Ca2C channels and voltagedependent NaC channels. Their activation triggers action potentials, Ca2C influx and exocytosis of glucagon granules. The opening of A-type KC channels is necessary for action potential repolarization. However, high-glucose concentrations elevate the intracellular ATP/ADP ratio, blocking KATP channels and depolarizing the membrane potential to a range where the inactivation of voltage-dependent channels takes place. This results in the inhibition of electrical activity, Ca2C influx and glucagon secretion. The function of L-type channels predominates when cAMP levels are elevated

AGENTS DE LA REGULATION Hyperglycémie Glucagon Incrétines Somatostatine Insuline Acides gras et corps cétoniques Hypoglycémie Acides aminés Agonistes Béta-adrénergiques Hormones gastro intestinales (GIP, VIP,CCK) GLUCAGON Prévenir l’hypoglycémie Prévenir l’hyperglycémie 19

EFFETS DU GLUCAGON GLUCAGON GLUCIDES LIPIDES PROTEINES Glycogénolyse Gluconéogénèse Cétogénèse Lypolyse Protéolyse Glycolyse Glycogénogénèse TG PROTEOLYTIQUE HYPERGLYCEMIANT ANTILIPOGENIQUE CETOGENIQUE

Autres effets du Glucagon CŒUR: Effet inotrope+ et Chronotrope+ GH: Fortes doses de glucagon entrainent une élévation de la GH TRACTUS DIGESTIF: Effet spasmolytique INSULINE: stimulation de la sécrétion d’insuline REIN: Elévation de la natriurèse Autres effets du Glucagon

PHYSIOLOGIE SECRETION ENDOCRINE C . SOMATOSTATINE

Généralités Sécrétion: centrale par hypothalamus périphérique par cellules D pancréatiques ++, gastriques et duodénales 2 isoformes : 14 AA +++ / 28 AA Demi-vie courte = 5 minutes Actions multiples via récepteurs de distribution tissulaire étendue: Digestive Endocrinienne Neurologique

Synthèse somatostatine HYPOTHALAMUS, cellules D digestives Pré-pro-somatostatine (gène commun à tous les mammifères) Prosomatostatine (92 AA) Somatostatine 14 AA Tube digestif +++ Somatostatine 28 AA SNC +++

Régulation de la somatostatine Hyperglycémie Acides aminés (arginine, isoleucine) SOMATOSTATINE Acétylcholine, GABA, dopamine Acides gras libres Hormones gastro-intestinales (cholecystokinine, gastrine, sécrétine) Concentration sérique de somatostatine double en période post-prandiale

Effets endocriniens de la somatostatine 1 – Rôle dans l’homéostasie glucidique +++: RÔLE PARACRINE au niveau des cellules A et B pancréatiques, selon les valeurs glycémiques ENVIRONNEMENT GLYCÉMIQUE ORIENTE VERS INHIBITION DE L’INSULINE inhibition de la synthèse et de la sécrétion d’insuline diminution de l’expression des gènes de l’insuline INHIBITION DU GLUCAGON - diminution de l’expression des gènes du glucagon Cellule α GLUCAGON GLYCÉMIE

AUTRES EFFETS ENDOCRINIENS 2 – Effet sur l’axe thyréotrope et somatotrope: inhibition TSH et GH au niveau hypothalamo-hypophysaire 3 – Régulation hydro-électrolytique: interaction avec système rénine-angiotensine-aldostérone EFFETS DIGESTIFS 1 – Action inhibitrice sur la sécrétion des hormones peptidiques intestinales (VIP, la gastrine, la cholécystokinine, le GIP et la sécrétine) 2 – Diminution des sécrétions exocrines (sucs digestifs) de l’intestin et du pancréas 3 – Diminution de l’activité motrice du tube digestif et de l’irrigation splanchnique MISE AU REPOS DU TUBE DIGESTIF Lembcke B, Digestion 1987: analogue de la somatostatine chez 9 patients sains, en double aveugle et cross-over, versus placebo: augmentation du temps de transit (mouth-to-caecum) par 3 augmentation de la stéatorrhée (19,2 g/j) réduction significative du taux sanguin d’amylase, trypsine, lipase, CCK

APPLICATIONS THERAPEUTIQUES

A -GLUCAGON Traitement des hypoglycémies (surdosage insuline) Diminution mobilité intestinale dans les explorations digestiveseffet spasmolytique Utilisation en cas de choc cardiogénique: effet chronotrope + et inotrope+

Choc cardiogénique En cas d’intoxication aux béta Bloquant (2 ème intention) Action du glucagon sur un récepteur distinct des béta bloquant. Mode d’action : - activation de la protéine G, inhibée par les β -, en court-circuitant les R β adrénergiques : ↑ AMPc intracellulaire → inhibition sortieCa - Augmentation inotropisme Stratégie thérapeutique: ATROPINE DOBUTAMINE ISUPREL GLUCAGON 2-5mg puis 5-10mg/h

B - Dumping syndrome et somatostatine Accélération vidange gastrique : Irruption brutale des solides et liquides dans jéjunum Distension intestinale : traction sur les mésos Appel d’eau intraluminal Sécrétion hormones VD ( neurotensine VIP, GIP, glucagon) Pic glycémique Symptômes gastro-intestinaux Hypovolémie : Signes vasomoteurs Hypoglycémie Sécrétion insuline réactionnelle DUMPING SYNDROME PRECOCE DUMPING SYNDROME TARDIF

1 – Dumping syndrome post-gastrectomie: 10 patients avec dumping syndrome sévère, post-gastrectomie, traités par analogue de la somatostatine (double aveugle, versus placebo, cross-over) Octréotide 100 microgrammes ou placebo 30 minutes avant le repas (750 kcal) RICHARD J.GEER, THE USE OF OCTREOTIDE IN DUMPING SYNDROME, Annals of Surgery 1990 Score de dumping symptômes: - Placebo 8,5 (+/- 0,5) - Octreotide 1,7 (+/- 0,5) - P < 0,001

OCTRÉOTIDE VERSUS PLACEBO RICHARD J.GEER, THE USE OF OCTREOTIDE IN DUMPING SYNDROME, Annals of surgery 1990 OCTRÉOTIDE VERSUS PLACEBO Efficacité sur symptômes vasomoteurs (Fc, TA) (Dumping syndrome précoce) Efficacité sur l’hypoglycémie post-prandiale (Dumping syndrome tardif) Réduction significative du taux de neurotensine (rôle dans le dumping syndrome?)

2 – Traitement préventif des fistules pancréatiques: Complication fréquente Risque Sur 8 études contrôlées dans le cadre de la chirurgie pancréatique: 4 études montrent une diminution du risque de complications globales 3 études montrent une diminution du taux de fistules pancréatiques La prévention par analogues de la somatostatine semble légitime après exérèse pancréatique Sales JP, Les somatostatines dans la prévention des fistules pancréatiques, Ann Chir 2000

3 – Traitement des fistules digestives: Hétérogénéité des études +++ Analogues de la somatostatine permettent une réduction du débit de la fistule Peu de différence significative dans le taux de fermeture des fistules Proposition des auteurs: traitement d’épreuve pendant 72h, à poursuivre si réduction du débit fistuleux > 30% Sales JP, Les somatostatines dans le traitement des fistules digestives Ann Chir 2000

CONCLUSION Coordination étroite entre les différentes hormones pancréatiques pour maintenir l’homéostasie glucidique Analogue de la somatostatine : multiples possibilités thérapeutiques via récepteur spécifique de distribution tissulaire étendue