Perturbateurs Endocriniens et maladies métaboliques Gilles Nalbone (Marseille) DR Inserm émérite

Les maladies métaboliques en forte progression Obésité: Etude ObEpi 2009 Diabète : + 199 % 1990-2008

Les causes de l’obésité Les facteurs identifiés Nutritionnels (excès calorique, flore microbienne intestinale) Sédentarité Socio-économiques (stress, revenu, éducation...) Génétiques (polymorphismes) Un facteur supplémentaire polluants chimiques, perturbateurs endocriniens

Santé/Environnement, un lien qui s’affirme A. Einstein: «l’environnement, c’est tout ce qui n’est pas moi» Le moi Le terrain génétique (notre code génétique). La séquence ADN est relativement stable Le sexe Origine ethnique L’âge L’environnement virus, bactéries... cadre et mode de vie - nutrition profession, milieu social stress, bruits, OEM. pollutions chimiques Santé Epigénome état de l’expression des gènes - soumis à des modifications sensible à l’environnement, transmissible à la descendance

L’épigénome, un commutateur de l’expression des gènes Méthylation ADN Modifications des histones Régule l’expression des gènes sans changer le code génétique. Production micro ARN

«origines développementales de la santé et des pathologies» Le vrai démarrage de l’épigénétique Observation : restriction alimentaire fœtale et un faible poids de naissance entrainent une prise de poids rapide, prédisposent à l’obésité et aux troubles métaboliques plus tard dans la vie. Hypothèse de Barker (David Barker, 1990): les pathologies peuvent prendre naissance dès le stade fœtal et ne se manifester que plus tard dans la vie (adolescence, adulte). «origines développementales de la santé et des pathologies»

Héritabilité des altérations épigénétiques Méthyl. Méthyl. La souris agouti (Avy): couleur du pelage et le statut métabolique dépendent du degré de méthylation du gène agouti. Ce degré de méthylation peut-être modulé par les folates. Wolff GL et al. FASEB J (1998) Diabète Obésité +++ +/- Des souris gestantes au pelage brun privées de folates, auront une descendance à la fourrure claire qui développera un phénotype obèse. Les modifications épigénétiques permettent à l’organisme de répondre rapidement à un changement environnemental sans changer son code génétique

Associés avec hypométhylation de l’ADN Les polluants altèrent les modifications épigénétiques Associés avec hypométhylation de l’ADN 24 polluants détectés dans le sang Conséquences potentielles sur les pathologies ?

Les principaux perturbateurs endocriniens (PE) Persistants bio-accumulables (POP) pesticides/insecticides organophosphorés (malathion, parathion, chlorpyrifos, atrazine...) dioxines, furanes, benzopyrènes, HAP (combustion, incinération de matières organiques), PCB (PolyChloroBiphényles): isolants condensateurs, lubrifiants, adhésifs, peintures, papiers autocopiants, matériels informatiques. Interdits depuis 87. PFC: composés perfluorés des revêtements anti-adhésifs (Téflon) et dans certains vêtements imperméables, tissus et tapis résistants aux taches, les revêtements résistants à l’huile, mousses carboniques, les cires à parquet et les insecticides. - Triclosan: antibactérien (savons liquides et vaisselle, lingettes, désodorisants, dentifrices) Polybromés : retardateurs de flamme, ignifugeants (literie, canapé, habitacle auto, informatique...) Peu ou moyennement bio-accumulables Bisphénol A: plastiques alimentaires (biberons, revêtement canettes et conserves, ciments dentaires, certains contenants plastiques codes 3, 6 et 7) sera interdit en 2014 en France. Phtalates: plastifiants emballages utilisés en cuisine, jouets, produits cosmétiques et de soin, revêtements médicaments, fragrances, déodorants, savons… Parabènes : conservateurs: cosmétiques, certains médicaments (450) …/…

PE : le changement de paradigme en toxicologie - Lie les récepteurs des hormones (oestrogènes, thyroïdiennes, autres) = mime ou bloque l’action des hormones de manière illicite Agit plus fortement à faibles qu’à fortes doses, pas d’effet seuil: la dose ne fait pas le poison ! «La période fait le poison» = fenêtres de susceptibilité (gestation, période néonatale) Perturbent l’épigénome = modifient l’expression des gènes. Héritabilité des altérations épigénomiques Leurs effets en mélange peuvent se potentialiser : C’est l’effet cocktail ! Pas d’immunisation du système endocrinien contre les PE ! hormone polluant vaisseau cellule

La complexité des effets des faibles doses des PE La dose fait le poison Paracelse 16ème siècle Pas si simple avec les PE ! Risque Exposition

Organes cibles potentiels des PE conduisant au dérèglement du métabolisme glucido-lipidique SNC Sang PE Muscle squelettique Contrôle de la Prise alimentaire Tissu adipeux Adiponectine Leptine Cytokines AGL Fact. Croiss. Sensibilité insuline Foie Sensibilité insuline lipoprotéines Pancréas Insuline Contrôle lipémie Contrôle de la glycémie Polluants obésogènes et diabétogènes

Relations imprégnation polluants, obésité et diabète 10 20 30 40 <25 25-50 50-75 75-90 >90 Imprégnation en PCB (percentile) Cas de diabète (%) 25-30 >30 IMC Association positive entre imprégnation PCB et diabète, plus marquée chez les obèses Adapté de Goncharov et al. Environmental Research, 2008,

Associations entre imprégnation Bisphénol A, MCV et diabète Etude transversale NHANES (2003-2004), 1455 adultes, dosage BPA urinaire. Ajustement avec âge, sexe, ethnie, éducation, revenus, tabagisme, IMC, taille. Il y a un lien, chez l’Homme, entre l’imprégnation en BPA et les maladies chroniques inflammatoires (diabète, MCV). Lang et al. JAMA, 2008.

Ajustement avec âge, sexe, ethnie, éducation, revenus, tabagisme. Association entre imprégnation BPA et obésité centrale Etude transversale NHANES (2003-2006), 2740 adultes, dosage BPA urinaire. Ajustement avec âge, sexe, ethnie, éducation, revenus, tabagisme. Carwile et al. Env Res 2011

Exposition prénatale au tributylétain prédispose les cellules souches à se transformer en adipocytes Descendance Exposition au TBT Souris gestantes Prélèvement tissu adipeux Isolement cellules souches Etude de la différenciation TBT induit TBT favorise La différenciation des cellules souches en adipocytes Hypométhylation des gènes de l’adipogénèse Kirchner et al. Mol Endocrinol 2010

Programmation fœtale de l’obésité chez l’Homme

Un changement de paradigme pour intégrer les PE dans l’étiologie du diabète, obésité, MCV Désormais les perturbateurs endocriniens, qui nous imprègnent tous à des degrés divers, doivent être pris en compte dans l’étiologie du diabète et des conséquences vasculaires qui en découlent (hypertension, athérosclérose, infarctus). Nalbone et al. Médecine/Longévité 2011

Origines toxiques développementales des troubles métaboliques chez l’enfant et l’adulte Exposition aux PE Exposition in utero, altérations épigénétiques transmissibles Pathologies chez l’enfant Troubles métaboliques, obésité précoce Pathologies chez l’ado et l’adulte Diabète, obésité, MCV, Aggravent, accélèrent des pathologies sous-jacentes. Susceptibilité génétique

http://reseau-environnement-sante.fr/?p=4112