Contexte Étude PROFILE 1007 (1) Étude de phase III évaluant crizotinib versus pémétrexed ou docétaxel chez des patients atteints de CBNPC avancés ALK+ Mise en évidence en 2007 du réarrangement EML4-ALK Environ 5 % des adénocarcinomes pulmonaires primitifs Non ou anciens fumeurs Hommes et femmes jeunes Pas de prédominance asiatique Taux de réponse au crizotinib : 57 % Profil de toxicité très favorable du crizotinib Observations rétrospectives montrant une bonne efficacité du pémétrexed D’après Soda M et al. Nature 2007;448:561-6 ; Pao W et al. PLoS Med 2005;2:e73 ; Kwak EL et al. N Engl J Med 2010;363:1693-703 ; Camidge DR et al. J Thorac Oncol 2012;6:774-80, actualisés

Crossover à progression Schéma Étude PROFILE 1007 (2) Critères d’inclusion • ALK+ FISH labo centralisé • Stade IIIB/IV • 1 seule ligne de CT avec sel de platine • ECOG PS 0-2 • Maladie mesurable • Métastases cérébrales traitées autorisées Objectif principal • SSP (RECIST 1.1) Objectifs secondaires • Taux de RO • Taux de contrôle • SG • Tolérance • QdV (EORTC QLQ-C30, LC13) Crizotinib 250 mg x 2/j (n = 159) R (n = 318) Pémétrexed 500 mg/m2 ou Docétaxel 75 mg/m2 i.v., J1, tous les 21 jours (n = 159) L’essai randomisé PROFILE 1007 a comparé, en seconde ligne thérapeutique chez 318 patients atteints de tumeurs avec réarrangement d’ALK, le crizotinib à la chimiothérapie, soit par docétaxel, soit par pémétrexed. Stratification ECOG PS (0/1 versus 2) Métastases cérébrales (présent/absent) ITK de l’EGFR (oui/non) Crossover à progression Crizotinib PROFILE 1005 D’après Shaw AT et al., ESMO 2012: abstr. 2862 actualisé

Pémétrexed ou docétaxel (n = 174) Résultats Étude PROFILE 1007 (3) Caractéristiques des patients Crizotinib (n = 173) Pémétrexed ou docétaxel (n = 174) Âge (années) Médiane (extrêmes) 51 (22−81) 49 (24−85) Genre, n (%) Homme Femme 75 (43) 98 (57) 78 (45) 96 (55) Ethnie, n (%) Caucasien Asiatique Autre 90 (52) 79 (46) 4 (2) 91 (52) 5 (3) Tabagisme, n (%) Jamais fumeur Ancien fumeur Fumeur actif 108 (62) 59 (34) 11 (64) 54 (31) 9 (5) Histologie, n (%) Adénocarcinome 163 (94) 160 (92) 14 (8) ECOG PS, n (%) 1 2 72 (42) 84 (49) 16 (9) 65 (37) 95 (55) Métastases cérébrales, n (%) Présentes Absentes 60 (35) 113 (65) 114 (66) D’après Shaw AT et al., ESMO 2012: abstr. 2862 actualisé

Survie sans progression (objectif principal) Résultats Étude PROFILE 1007 (4) Survie sans progression (objectif principal) Crizotinib (n = 172) Pémétrexed (n = 99) Docétaxel (n = 72) Médiane (mois) 7,7 4,2 2,6 HR (IC95) 0,59 (0,43-0,80) 0,30 (0,21-0,43) p < 0,001 Patients à risque (n) Crizotinib 172 93 38 11 2 0 Pémétrexed 99 36 12 3 1 0 Docétaxel 72 13 3 1 0 D’après Shaw AT et al., ESMO 2012: abstr. 2862 actualisé

Taux de réponse (revue indépendante) Pémétrexed ou docétaxel (n = 174) Résultats Étude PROFILE 1007 (5) Taux de réponse (revue indépendante) Ratio du taux de réponse : 3,4 ; IC95 : 2,5-4,7 ; p < 0,001 Crizotinib (n = 173) Pémétrexed ou docétaxel (n = 174) Crizotinib (n = 172) Pémétrexed (n = 99) Docétaxel (n = 72) D’après Shaw AT et al., ESMO 2012: abstr. 2862 actualisé

Pémétrexed ou docétaxel (n = 171) Résultats Étude PROFILE 1007 (6) Effets indésirables de grade 3-4 observés chez plus de 3 % des patients Crizotinib (n = 172) Pémétrexed ou docétaxel (n = 171) Élévation des transaminases, n (%) 27 (16) 4 (2) Embolie pulmonaire, n (%) 9 (5) 3 (2) Dyspnée, n (%) 7 (4) 5 (3) Pneumonie, n (%) 6 (4) Hypokaliémie, n (%) 0 (0) Augmentation ECG de l’intervalle QT corrigé, n (%) Neutropénie, n (%) 23 (13) 33 (19) Anémie, n (%) Leucopénie, n (%) 2 (1) 8 (5) Fatigue, n (%) D’après Shaw AT et al., ESMO 2012: abstr. 2862 actualisé

Conclusion Étude PROFILE 1007 (7) Première étude randomisée de phase III chez les patients CBNPC ALK+ comparant crizotinib aux meilleurs standard de CT dans ce type histologique Démonstration d’une augmentation de la SSP Pas encore de bénéfice de survie mais données encore préliminaires Profil de toxicité acceptable Constatation d’une survie et de taux de réponse importants chez les patients traités par pémétrexed D’après Shaw AT et al., ESMO 2012: abstr. 2862 actualisé