Pour ou contre un traitement précoce ? Jean-Jacques Parienti, MD, PhD CHU Côte de Nacre Caen

Recommandations 2008 pour l’initiation du traitement ARV Traitement ARV recommandé Traitement ARV peut s’envisager Traitement ARV doit être différé France (1), Juillet 2008 SIDA CDC stade B CD4 < 350/mm 3 CD /mm 3 et : CV > c/ml baisse CD4 rapide ou % CD4 < 15 % âge > 50 ans co-infection VHB ou VHC néphropathie associée au VIH facteurs de risque cardio-vasculaire patient motivé et prêt CD4 > 500/mm 3 (toutefois, le traitement ARV peut être envisagé si le patient le demande, notamment pour réduire le risque de transmission sexuelle du VIH) IAS-USA (2), Août 2008 Infection VIH symptomatique CD4 < 350/mm 3 CD4 > 350/mm 3 et : CV > c/ml baisse CD4 > 100/mm 3 /an hépatite B ou C active néphropathie associée au VIH facteurs de risque cardio-vasculaire ou d’autres maladies patient motivé et prêt EACS (3) Juin 2008 Stades B et C CD4 < 350/mm 3 CD /mm 3 et : CV > c/ml baisse CD4 > /mm 3 /an âge > 55 ans co-infection VHC CD4 > 500/mm 3 quelle que soit la charge virale (toutefois, le traitement ARV peut être proposé si le patient le demande et est prêt,) (1) Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH. Rapport 2008 ; (2) Hammer S. JAMA 2008;300: ; (3)

Quand commencer? Degré d’immunodéficience (compte de CD4) Risque de progression de la maladie (compte de CD4 et charge virale) Le patient est prêt à commencer Aptitude à l’observance? Bienfaits potentiels Risques potentiels

Le VIH nuit à plusieurs éléments du système immunitaire Cellules T CD4Cellules T CD8 Cellules B MonocytesCellules dendritiques

Impact du niveau de CD4 à l’initiation de traitement sur la restauration immunitaire Johns Hopkins HIV clinical cohort Analyse de la restauration CD4 chez des patients traités par ARV (n=655) et contrôlés virologiquement (CV <400 copies/mL) pendant 6 ans, stratifiés sur les CD4 à baseline >350 cells/mm 3 : augmentation significative des CD4 avec retour à des valeurs proches de la normale 201–350 and <200 cells/mm 3 : augmentation significative des CD4 avec un effet plateau après 4 ans en dessous des valeurs normales Evolution des CD4 médians sur 6 ans, stratification sur la valeur à baseline Années après début de HAART <200201–350 CD4 (cells/μL) >350 Moore RD, Keruly JC. Clin Infect Dis 2007;44:441–446

CD4 : Effet Plateau M study (n=100) LPV/r + d4T + 3TC Analyse de la réponse CD4 à long terme Bonne réponse CD4 dans toutes les strates de CD4 à baseline Dans la strate la plus basse, le plateau est atteint plus tard et ne rejoint jamais la strate la plus haute CD4 à baseline ≥200 cells/mm 3 CD4 à baseline 50–199 cells/mm 3 CD4 à baseline <50 cells/mm 3 Délai estimé du plateau Semaines Cells/mm 3 CD4 à baseline (cells/mm 3 ) Délai du plateau (semaines) Niveau du plateau (cells/mm 3 ) ≥ – < King M, et al. ICAAC 2006, Abstract H-1401

Les chances d’atteindre un compte de CD4 ≥ 800 cellules/ul après six ou sept ans de traitement augmentent lorsque les CD4 sont plus élevés au début du traitement. 20 % pour CD4 < % pour CD % pour CD % pour CD % pour CD4 ≥ 500 Gras et al. JAIDS 2007, 45: Moore and Keruly CIS 2007, 44: Restauration immunitaire

Faut-il initier plus tôt le premier traitement ARV ! Cohorte NA-ACCORD (1) Étude collaborative issue de la réunion de 22 cohortes de recherche américaines et canadiennes Suivi longitudinal entre 1996 et 2006 de patients naïfs d'ARV, non sida, ayant à l'inclusion un nombre de lymphocytes CD4 > 500/mm 3 (suivi total de années-patient) Critère de jugement : mortalité toute cause Constitution de 2 groupes : –Traitement débuté : ARV commencé moins de 1,5 an après l'entrée dans la cohorte –Traitement différé : ARV commencé quand CD4 < 500/mm 3 ou jamais commencé Analyse –Tous les patients sont conservés pour l'analyse mais leurs données sont censurées s'ils n'ont pas commencé un traitement ARV 1,5 an après l'atteinte de la valeur cible de CD4 de leur groupe –Modèle de Cox + Inverse Probability Weights (IPW) pour limiter au maximum les biais possibles (de censure d'information, de différences entre les patients au début du suivi)

(2)

Faut-il initier plus tôt le premier traitement ARV ! Cohorte NA-ACCORD (3)

Faut-il initier plus tôt le premier traitement ARV ! Cohorte NA-ACCORD (4) Kitahata M, CROI 2009, Abs. 71 Mortalité cumulée Années depuis 1996 Relative Hazard (RH) * IC 95 % p HAART différé jusqu'à CD4 < 500/mm 3 1,61,3 - 1,9< 0,001 Sexe féminin1,20,9 - 1,60,117 ↑ âge (par 10 ans)1,61,5 - 1,7< 0,001 CD4 à l'inclusion (par 100 CD4/mm 3 ) 1,01,0 - 1,10,696 Nombre de lymphocytes CD4 à l'initiation du traitement : médiane (extrêmes) – Traitement débuté (n = 2 616) : 674/mm 3 ( ) – Traitement différé (n = 945) : 390/mm 3 ( ) La CV à l'inclusion n'est pas un facteur prédictif indépendant de décès L'excès de risque de décès lié à un traitement différé est stable sur les 10 années de suivi dans l'étude Analyse multivariée (Cox + IPW) CD4 > 500 et HAART débuté (n = 2 616) ,05 0,10 0,15 0,20 CD4 > 500 et HAART différé (n = 6 539) * Stratifié sur cohorte et année

Lecture Critique de Poster Cause des décès ? Différences importantes connues entre les groupes: –Sexe (mais ajusté) –Race –Age (mais ajusté) –IVDU Différences inconnues … inconnues

Faut-il initier plus tôt le premier traitement ARV ? Cohorte ART-CC Sterne J, CROI 2009, Abs. 72 Hazard-ratios (sida ou décès) ajusté sur la période d'attente et les événements non vus Hazard-ratios (décès) ajusté sur la période d'attente et les événements non vus Seuil de CD4 (/mm 3 ) à l’initiation de HAART 500 0,5 1,0 2,0 4, ,5 1,0 2,0 4, Seuil de CD4 (/mm 3 ) à l’initiation de HAART 350

Quand commencer? Degré d’immunodéficience (compte de CD4) Risque de progression de la maladie (compte de CD4 et charge virale) Le patient est prêt à commencer Aptitude à l’observance? Bienfaits potentiels Risques potentiels

Cohorte PISCIS (Espagne) patients suivis pendant 34 mois (médiane) Les stades avancés de la maladie étaient atteints plus rapidement lorsque la charge virale > copies/ml, les CD4<200 et HCV+ (multivariée). ART Cohort Collaboration Study patients avec années-personnes de suivi. La charge virale n’était un prédicteur de la progression que lorsqu’elle dépassait les copies/ml. Jaén A et al. JAIDS 2008;47(2): Egger M, et al. Lancet 2002;360:119–129 Quand débuter un TTT ARV : Impact des CD4 et de l’ARN-VIH (1)

Quand débuter un TTT ARV : Impact des CD4 et de l’ARN-VIH (2) ART cohort collaboration Patients débutant une association ≥ 3 ARV (n=12574) suivis dans 13 cohortes en Europe et Amérique du Nord Critère principal : délai de survenue d’un évènement SIDA ou décès Suivi de personne–années: –870 patients ayant développé ≥1 évènement SIDA –344 décès Risque plus grand de progression vers le SIDA ou de décès si : –CD4 <200 cells/mm 3 ou –ARN-VIH ≥5 log 10 copies/mL Egger M, et al. Lancet 2002;360:119–129 Probabilité de SIDA ou décès (%) 0123 CD4 (cells/mm 3 ) à baseline –99 100– –349 ≥ –49 0 Années après début de HAART ≥5 4–4.9 3–3.9 < Années après début de HAART Charge virale (log 10 copies/mL) à baseline Probabilité de SIDA ou décès (%) HAART, highly active antiretroviral therapy

Espérance de vie des patients en multithérapie Antiretroviral Therapy Cohort Collaboration Modèle fondé sur des données de portant sur des personnes traitées par multithérapie à l’âge de 20 à 35 ans. Espérance de vie au moment de commencer le traitement : 32,4 ans pour un compte de CD4 de base < ,4 ans pour un compte de CD4 de base > 200

Quand commencer? Degré d’immunodéficience (compte de CD4) Risque de progression de la maladie (compte de CD4 et charge virale) Le patient est prêt à commencer Aptitude à l’observance? Bienfaits potentiels Risques potentiels

Le patient est prêt à commencer: Évaluation; Approche; Préparation et « baam »

NAM Study of patient attitudes to treatment Questionnaire sur Internet sur Internet English, Spanish, French, Portuguese: 2189 respondentsEnglish, Spanish, French, Portuguese: 2189 respondents 12 September – 06 November September – 06 November 2008 Asked (among other things:)Asked (among other things:) Whether respondent was in a country where treatment is accessibleWhether respondent was in a country where treatment is accessible Therapy status: naive/started/stoppedTherapy status: naive/started/stopped Sources of information/decision makingSources of information/decision making DisclosureDisclosure Knowledge of current guidelinesKnowledge of current guidelines If naive: when would they start?If naive: when would they start? If started: side effects etcIf started: side effects etc Main concerns about starting/resuming treatmentMain concerns about starting/resuming treatment Main concerns if on treatmentMain concerns if on treatment Open Qs: What helps with adherence + other commentsOpen Qs: What helps with adherence + other comments

Inquiétudes des patients avant de débuter

Quand commencer? Degré d’immunodéficience (compte de CD4) Risque de progression de la maladie (compte de CD4 et charge virale) Le patient est prêt à commencer Aptitude à l’observance? Bienfaits potentiels Risques potentiels

Prédire et estimer l’adhérence: la performance du médecin prescripteur Gross et al. AIDS 2002;13:

Braithwaite RS, et al. CID 2009;48:822-6 A: Adhérence=50% B: Adhérence=80% C: Adhérence=100% Début si CD4<500 Début si CD4<350 Début si CD4<200

Quand commencer? Degré d’immunodéficience (compte de CD4) Risque de progression de la maladie (compte de CD4 et charge virale) Le patient est prêt à commencer Aptitude à l’observance? Bienfaits potentiels Risques potentiels

Début précoce Bienfaits potentiels d’un traitement précoce 1.Suppression plus rapide et plus facile de la réplication virale. 2.Préservation de la fonction immunitaire et d’un compte de CD4 élevé. 3.Prolongation de la survie asymptomatique. 4.Risque réduit de résistance en présence d’une suppression virale complète. 5.Pourrait réduire le volume du réservoir de VIH. Risques potentiels du report du traitement 1.Dommages irréversibles au système immunitaire. 2.Suppression virale plus difficile lors des stades avancés. 3.Pourrait accroître le risque de lipodystrophie.

Début de traitement tardif Risques potentiels d’un traitement précoce 1.Effets indésirables des médicaments sur la qualité de vie. 2.Réduction de l’observance (perte de motivation lorsque le traitement dure longtemps). 3.Apparition de résistances advenant une suppression sous-optimale. 4.Durée inconnue. Bienfaits potentiels du report du traitement 1.Préservation de ses options de traitement.

En pratique Patients asymptomatiques ayant CD4 > 350 où la seule indication pour le traitement est la réplication active du VIH? 1.Approche conservatrice : –Aucun traitement –Surveillance trimestrielle des CD4 et de la CV Recommandations - Envisager la thérapie lorsque les CD4 > 350, sans limite supérieure