K.Bouzid Oncologie Médicale E.H.S Centre P & M CURIE Alger, Algérie Recommandations de Pratique Clinique: Trastuzumab en situation adjuvante- Expérience Algérienne K.Bouzid Oncologie Médicale E.H.S Centre P & M CURIE Alger, Algérie

-Espérance de vie réduite, -Croissance tumorale accélérée, Introduction Kcs du sein surexprimant Her2 à 3+ en IHC ou FISH: Forme agressive de la maladie. Facteur pronostic indépendant, facteur prédictif de moindre réponse à TAM, et aux chimiothérapies sans ANTHRA. Se traduit par : -Espérance de vie réduite, -Croissance tumorale accélérée, -Fréquence plus élevée de récidive et d'évolution métastatique. 2

Gène HER2 ( Human Epidermal Growth Factor Receptor-2), Proto - oncogène situé sur le bras long du chr 17 q21 Synthèse de la protéine de surface Her2 . Récepteur transmembranaire à activité TK. Surexprimé dans 25 à 30 % des cancers du sein. 3

Amplification / surexpression Surexpression du récepteur HER2 Récepteur HER2 Normal ARNm de HER2 ADN de HER2 Amplification / surexpression 1 2 3 4 4

Evaluation de la surexpression de Her2 par immunohistochimie (IHC)‏ 1+ 2+ 3+ éligible 3+ 2+ Non éligible 1+ Eligibilité anti- HER Score IHC 5

Evaluation de l’amplification de Her2 par fluorescence in situ hybridation (FISH)‏ Normal Normal Amplification faible Amplification forte 6

Herceptin® (trastu ZU MAB): Anticorps monoclonal humanisé anti-Her2 Haute affinité et spécificité 95% humain, 5% murin  limite les réactions immunitaires anti- murines  stimule le recrutement de cellules effectrices de l'immunité chez l'homme 7

Trastuzumab en association avec le paclitaxel En raison d’une cardiotoxicité plus élevée dans le groupe traité par anthracyclines + trastuzumab (27% vs 13%) (Slamon Dj &al NEJM 2001: 344 (11): 783-792: Etude pivotale, randomisée de phase III) Ne pas recommander l’association anthracyclines + Trastuzumab en routine. Seuls les résultats chez les patients inclus dans les groupes paclitaxel + Trastuzumab ont été retenus pour l’enregistrement Européen. 8

Trastuzumab en association avec le paclitaxel TTP (médian)‏ Suivi des patientes HER2 (3+) à 25 mois Paclitaxel (n = 77) [2,0 - 4,4 mois] TZMAB + paclitaxel (n = 68) [6,2 - 12,0 mois] 3 mois 7,1 mois 95 % CI Mois p < 0,05 9

Trastuzumab en association avec le docetaxel étude pivotale randomisée R A N D O M I S A T I O N Docetaxel* 100 mg/m2 q3w x 6 n = 94 N = 188 CSM HER2-positif (IHC 3+ et/ou FISH+) Docetaxel 100 mg/m2 q3w x 6 + TZMAB 4 mg/kg  2 mg/kg qw  PD n = 92 2 pts did not receive study medication * Patientes progressant sous docetaxel en monothérapie, recevaient TZMAB après progression Extra et al. Eur J Cancer. 2004:125. Abstract 239. 10

Efficacité Trastuzumab en association avec le docetaxel ORR (%)‏ TTP (mois)‏ TZMAB + docetaxel (n=92)‏ 61.0 10,6 Docetaxel (n=94)‏ 34.0 5,7 Extra et al. Eur J Cancer. 2004;2:125. Abstract 239. 11

Trastuzumab en association avec le docetaxel Survie 1.0 Probabilité 36 Mois P = 0.0062 8.4 mois 22.1 30.5 TZMAB + docetaxel Docetaxel 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 33 30 27 24 21 18 15 12 9 6 3 Intent-to-treat population, 12-month cut-off - Documented crossover = 48% Extra et al. Eur J Cancer. 2004;2:125. Abstract 239. 12

Trastuzumab en situation adjuvante Trial HERA NSABP B-31 NCCTG N9831 BCIRG 006 FinHer No. patients 5090 2030 3505 3222 232a Reference Piccart-Gebhart et al 2005 Smith et al 2007 Romond et al 2005 Slamon et al 2006 Joensuu et al 2006 aHER2-positive subgroup 13

Mois après randomisation HERA Piccart et al, NEJM 2005;353:1659 1 an TZMAB 100 86% 80 Observation 77% 60 Survie avant progression (%)‏ N Events Observation 1693 220 1yr TZMAB 1694 127 40 20 HR=0.54 p<0.0001 5 10 15 20 25 Mois après randomisation 14

HERA : Smith et al 2007 DFS (ITT population; median 2 year follow-up) Months from randomisation 100 80 60 40 20 Patients (%)‏ 12 36 18 6 24 30 1 year TZMB Observation 6.3% Events 218 321 3 year DFS 80.6 74.3 HR 0.64 95% CI 0.54, 0.76 p value <0.0001 No. at risk 1703 1591 1434 1127 742 383 140 1698 1535 1330 984 639 334 127 CI, confidence interval; HR, hazard ratio 15

Trastuzumab en situation néoadjuvante H 63.3 no H 26 43 4FEC- 4P + H q24wk Budzar 2005 7 14 (H + docetaxel + Epi) qwk x 6 Wenzel 2004 42 12 H qwk x12+( docetaxel + VNR) q2wk x 6 Limentani 2003 20 44 H qwk x11+( docetaxel + CDDP) q3wk x 4 Hurley 2003 28 18 H qwk x17+Docetaxel q3wk x 6 Molucon 2003 IHC3+19 IHC2+13 40 H qwk x12 +Paclitaxel q3wk x4 Burstein 2003 33 H qwk x14 x+(Docetaxel qwk x 6 2 weeks off) X2 Bines 2003 22 4AC- (H +Paclitaxel) qwk x12 Carey 2002 pCR% N protocole 16

Trastuzumab et hormonothérapie TAnDEM essai aléatoire de phase III. Compare trastuzumab + anastrozole, à l'anastrozole seule comme traitement de première intention (ou hormonothérapie de deuxième intention). N = 208 patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein au stade évolué (métastatique), co-positives à Her2 et aux RH. 17

TAnDEM: progression-free survival Probability 1.0 0.8 Events 87 99 Median PFS 4.8 months 2.4 months 95% CI 3.7, 7.0 2.0, 4.6 p value 0.0016 0.6 A + H A 0.4 0.2 0.0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Months PFS, progression-free survival; CI, confidence interval; A, anastrozole; H, Herceptin 18

Trastuzumab : Durée du traitement Cancer du sein métastatique: Administration jusqu’à progression de la maladie. Traitement en situation adjuvante: Un (1) an de traitement validé par l’AMM ou jusqu’à rechute de la maladie. 19

Trastuzumab: Tolérance Acute AE Première perfusion Symptomes liés à la perfusion % surtout lors de la première Perfusions suivantes Frissons Fièvre Douleurs Nausées Asthénie Vomissements Céphalée 26 % 1 % 21 % 2 % 8 % 6 % 3 % 5 % 10 20 20

Patient selection guidelines for adjuvant Herceptin Accurate HER2 assessment HER2 positive Left ventricular ejection fraction (LVEF) analysis at baseline - echocardiogram preferred - MUGA scan is alternative LVEF >50% LVEF 40-50% LVEF <40% No restrictions on choice of chemotherapy from cardiac safety point of view Herceptin should not be given concurrently with anthracyclines Consider - Herceptin single agent following all chemotherapy - Herceptin with non-anthracycline- containing chemotherapy Treatment options at discretion of clinician - as clinically appropriate LVEF follow-up - pre Herceptin treatment - at 4-8 months - at 12 months - as clinically appropriate LVEF follow-up - pretreatment - every 3 months 21

SPV 2007 (I)‏ TRASTUZUMAB ne peut être administré en dehors d’une chimiothérapie. Si ANTHRA, TRASTUZUMAB devra être administré après la dernière injection d’ANTHRA et jamais avant. Si utilisation de TAXANES, TRASTUZUMAB pourra être administré concomitamment

SPV 2007 (II)‏ Si RT (& CMI) il n’est pas recommandé de débuter TRASTUZUMAB avant RT. Si ER+ et/ou PR+, (anti)-hormonothérapie avec TRASTUZUMAB après fin de la RT (deux thérapies ciblées). Si facteurs de toxicité cardiaque, choix de CT et modalités d’administration de TRASTUZUMAB devront privilégier les schémas les moins cardiotoxiques. Dans TOUS les cas, la surveillance cardiaque (échographique et/ou isotopique) REGULIERE est indispensable pendant la durée d’administration de TRASTUZUMAB.

ALGERIE Population : 32,531,853 hab. ♂ 16,392,408 ♀ 16,139,445 Cancer du sein en Algérie ALGERIE Population : 32,531,853 hab. ♂ 16,392,408 ♀ 16,139,445 4.7% ♂719,460 ♀ 811,715 66.3% ♂10,861,862 ♀10,701,459 29% ♂ 4,811,086 ♀ 4,626,271 Statistiques Mondiales World Factbook 20 sept 2005 24 24

Kc du sein ≈ 6000 nouveaux cas/an. T moyen 39 mm & 2/3 N+ T4d < 5% Cancer du sein en Algérie Cancer en Algérie Incidence 100 p105 soit ≈ 30 000 / an. ↑ 50% entre 1986 et 2000. 20 000 décès par an par cancer. Kc du sein ≈ 6000 nouveaux cas/an. T moyen 39 mm & 2/3 N+ T4d < 5% Her 2 +++ ≈ 25 % 25 25

Evolution de l ’incidence INSP Alger (Hammouda)‏ 16996 pts (1993 -2001 ) / pop cumulée de 18.269.287 hab Augmentation régulière de l’incidence annuelle du cancer qui a pratiquement doublé entre 1996 et 2001.

Cancer du sein en Algérie Tranches d’age INSP 1993 - 2003 27 27

Caractéristiques 43 ans (24 – 70)‏ Age : Adjuvante : n = 136 Métastatique : n = 16 Situation 152 Nombre de patientes Juin 2006 / mars 2008 Période de traitement

Détermination du statut Her 2 neu IHC= 151 FISH = 1

Délai de traitement en adjuvant RT-Trastuzumab Délai moyen : 2,7 mois (1-11 mois).

Récepteurs hormonaux ER et/ou PR 46 RH positifs  3 RH inconnus  51 RH négatifs  % Récepteurs

Echographie cardiaque tous les 3 mois Toxicité Echographie cardiaque tous les 3 mois Suspension et scintigraphie myocardique si ↓ de FE > 10% Baisse de la FEVG < 50% chez 04 patientes, soit 0,5 % des cas.

Trastuzumab 150 mg Consommation CPMC Année Nbr de flacons Prix moyen DA Coût global 2004 25 77 334.53 1 933 363.25 DA 2006 666 69 684.14 46 409 637.24 DA 2007 1395 68 315.51 95 300 138.33 DA

Coût total du traitement Coût traitement (1€ = 100 DA)‏ Situation Coût /cure Coût total du traitement Adjuvante 204946,53 3689037,5 Métastatique 204946,53 + prix CT Fonction de la durée

Conclusions Efficacité indéniable vs coût prohibitif (ménages, collectivité, AS)‏ FDA 1997 métastatique 2006 adjuvant Maghreb: privilégier l’adjuvant pour les nouvelles drogues : eg …NIB, Bevacizumab, …MAB Spécificités (?): triple négatif & IBC