Développement du SNC Pierre Gressens

Glutamate Récepteurs - NMDA (N-méthyl-D-aspartate) - AMPA (alpha-3-amino-OH-5-méthyl-4-isoxazole) - kaïnate (GluR 5, 6, 7 & KA 1, 2) - métabotropiques : couplés protéine G (mGlu 1-8) Transporteurs (surtout gliaux)

Récepteurs NMDA hétéromériques, différentes sous-unités => canal perméable sodium & calcium NR-1 (indispensable pour récepteur actif), épissage altérnatif => 8 variants NR2A, B, C, D ontogenèse spécifique aux différentes sous-unités

Zhong et al., J Neurochem 1995

Récepteurs NMDA sensibilité du récepteur aux co-facteurs = fonction type sous-unités (surtout NR2) Husi et al., Nat Neurosci 2000 Sheng & Lee, Nat Neurosci 2000

Récepteur N-méthyl-D-aspartate présynaptique glutamate Ca (? GABA) 3 1 1 dépolarisation membrannaire 4 postsynaptique Mg facteurs trophiques 2 Récepteur N-méthyl-D-aspartate

Récepteurs AMPA différentes sous-unités (GluR 1, 2, 3, 4) perméable sodium et calcium imperméable au calcium si Glu R2 édité profil ontogénique spécifique diminution postnatale du Glu R2 hippocampe modulation allost réc AMPA hippoc => BDNF

Lauterborn et al., J Neurosci 2000

Dopamine (I) cortex : fibres DA @ 7 sem post-concept, souplaque pdt 4 sem, puis invasion corticale Verney, 1999

Dopamine (II) récepteurs D1, 2, 3, 4 , 5 (groupes D1 et D2) noyaux accumbens & caudé, D1, D2, D4 :  postnatale puis  @ puberté autres régions : patron adulte progressif

Dopamine (III) réc D3 (type D2) : - adulte : noyau accumbens, cortex limbique - dvlpt : zones germinatives (transitoire), aires limbiques, « barrels » (transitoire) réc D2 : - quasi toutes aires dopaminergiques - accélère expression corticale parvalbumine + aborisation dendritique (effet bloqué par antago NMDA)

Peptide vasoactif intestinal (VIP) neuropeptide 28 aa ; SNP, SNC famille de peptides (glucagon, secrétine, PACAP, …) récepteurs : PACAP / VPAC 1 / VPAC 2 facteur trophique / neuromodulateur (énergie) induit production de BDNF et autres facteurs trophiques origine maternelle développement cérébral précoce

Facteurs de croissance neurotrophines : NGF, BDNF, NT3, NT4/5 IGFs, FGFs, EGF-TGF, … ontogenèse spécifique des ligands et récepteurs expression discrète et cibles spécifiques (BDNF : spécificité pour fibres sérotoninergiques)

du développement cérébral des systèmes NT de type adulte mise en place au cours du développement cérébral des systèmes NT de type adulte vs rôle(s) des NT au cours

NEOCORTEX (1) Neuronal proliferation : 5-20 W Neuronal migration : 10-24 W Programmed cell death : T3 - postnatal Neuritogenesis-pruning : T3 - postnatal Synaptogenesis-stabilization : T3 - adolescence (1st & 2nd years)

NEOCORTEX (2) gliogenesis : 8 W - postnatal (24-28 W) myelination : 30 W - postnatal angiogenesis : 8 W - postnatal

migration zone intermédiaire G0 S G2 M zone germinative ventricule latéral

Classification des MCPH (2/07) 8p22-pter Microcéphaline Réparation ADN MCPH2 19q13.1-13.2 ? MCPH3 9q34 CDK5RAP2 Centrosome MCPH4 15q15-q21 MCPH5 1q31 ASPM MCPH6 13q12.2 CENPJ MRX9 Xq12-q21.31 MCPHA DNC Others…

Les protéines MCPH en relation avec le fuseau mitotique ASPM CDK5RAP2 CENPJ

Bond et al 2005 Nat Genet. MCPH3 (CDK5RAP2) & MCPH6 (CENPJ)

VIP effects on whole cultured E9 embryos Ctrl Secretin VIP 10-11M 10-9M 10-7M

E9.5 : Tunel staining Ctrl VIP Gressens et al., Eur J Neurosci 1998

E9.5 : cumulative BRDU pulses G0 S G1 G2 M Gressens et al., Eur J Neurosci 1998

VIP mRNA RT-PCR Spong et al., Endocrinology 1999

E9.5 : VIP & CD3-epsilon T cell receptor IHC Spong et al., Endocrinology 1999

E9.5 : 125I-VIP autoradiography

E9.5 : 125I-VIP autoradiography Gressens et al., Eur J Neurosci 1998

VIP astrocyte cAMP mitosis Ca++ release cytokines growth factors protease inhibitors neuronal survival

IGF-1 effects on whole cultured E9 embryos Servoss et al., Endocrinology 2001

IGF-1 effects on whole cultured E9 embryos Servoss et al., Endocrinology 2001

proliferation VIP glial cells IGF-1 decidual T lymphocytes

I II III IV V VI WM

1 2 3 4 I II III I III IV IV V I V V VI VI VI SP PPZ SP SP IZ IZ IZ IZ GZ GZ GZ GZ 1 2 3 4

Neuronal migration pathways ML 1. Protomap 2. Clonal Dispersion 3. Interneurons 1 CP 3 IZ 2 GZ GE

Rakic, Science 1982

Kriegstein & Noctor, TINS 2005

Locomotion Somal translocation Nadarajah et al., Nature Neurosciences 2001

Leading edge extension Microfilament polymerization Nucleokinesis Microtubules network

Tanaka et al. J Cell Biol 2004

Tsai & Gleeson, Neuron 2005

Tsai & Gleeson, Neuron 2005

Distance (µm) Ca++ Komuro & Rakic, 92

Shibata et al., J Neurosci 1997

Distance (µm) D-AP5 Komuro & Rakic, 93

Behar et al., 96

Mort neuronale programmée 50-60 % neurones initialement produits postmigratoire ? dans la zone germinative (70% ?) rôles ? - compétition pour facteurs trophiques - élimination cellules anles - diversité neuronale par élimination redondance

Apoptosis or programmed cell death External signals Death genes death comitment death program phagocytosis degradation Internal signals Protective genes

APOPTOSE signaux développementaux agressions environnementales signaux de mort signaux de survie facteurs trophiques TNF-alpha, p53, c-myc promoteurs de survie inducteurs de mort Bcl-2 Bax inhibiteurs de protéases activateurs de protéases caspases (CPP32, ICE) APOPTOSE

Ikonomidou et al., Science 1999 & 2000

Neurites surproduction-élagage - connexions callosales - connexions intracorticales « feedback » - projections corticofuges pré-déterminées - connexions intracorticales « feedforward »

Croissance des neurites Programmes génétiques Chémoattraction et chémorépulsion Neurotransmetteurs et facteurs trophiques Matrice extracellulaire Axones pionniers

NT & croissance axonale Ach inhibiteur glutamate - AMPA inhibiteur - NMDA promoteur GABA >< effet AMPA sérotonine inhibiteur DA inhibiteur somatostatine promoteur

Persistance / régression Programmes génétiques Survie neuronale Persistance / régression axonale Activité électrique Facteurs trophique & neurotransmetteurs

Zheng et Purves, PNAS 1995

Changeux, 1985

Récepteur N-méthyl-D-aspartate présynaptique glutamate Ca (? GABA) 3 1 1 dépolarisation membrannaire 4 postsynaptique Mg facteurs trophiques 2 Récepteur N-méthyl-D-aspartate

Bourgeois, Acta Paediatr 1997

NF1, tuberous sclerosis … Molnar & Isaac, 2002 NF1, tuberous sclerosis … thyroid deficiency, Rett, Coffin-Lowry, Rubinstein-Taybi Johnston, 2003