Thrombolyse aux urgences Tristan Ferry

Physiopathologie But de la thrombolyse médicamenteuse : Lyser un thrombus plus rapidement que la thrombolyse naturelle Mécanisme d’action des agents thrombolytiques : Transformation du plasminogène inactif en plasmine active qui détruit la fibrine (et d’autres éléments comme le fibrinogène) et dissout les thrombi Efficacité d’autant plus importante que le thrombus est récent Caractéristiques du thrombolytique idéal Action rapide Rapide reperfusion de l’organe ischémique Administration en bolus Spécificité pour la fibrine Résistance à l’inhibiteur endogène de la plasmine Faible incidence des hémorragies induites Pas d’antigénicité Coût raisonnable Plasminogène Plasmine

Les agents thrombolytiques 1ère génération Streptokinase (Streptase*) immunogène, allergisant hypotension transitoire Urokinase (Urokinase*) 2ème génération Reteplase ou rPA (Rapilysin*) Alteplase ou tPA (Actilyse*) Tenecteplase ou TNK-tPA (Métalyse*) analogue du tPA (modif de 6 acides-aminés) allongement de la demi-vie plasmatique (20 min) bolus intraveineux unique en 10 secondes plus grande spécificité pour la fibrine résistance à l'inhibition par l’inhibiteur endogène du tPA Quel fibrinolytique et quelles modalités d’administration ? En fonction des essais cliniques réalisés dans chacune des pathologies Peu d’études comparant leur efficacité (considérés comme équivalents) Peu de différence concernant la vitesse de dissolution du caillot Voie veineuse périphérique dédiée à la thrombolyse Administration en bolus ou en continue selon la demi-vie Bolus = facilite administration au cours de la préhospitalisation Plus grande spécificité pour la fibrine = meilleur pour dissoudre le thrombus

Les indications de la thrombolyse aux urgences L’infarctus du myocarde avec élévation du segment ST L’embolie pulmonaire massive L’accident vasculaire cérébral ischémique L’arrêt cardio-circulatoire ?

Les contre-indications de thrombolyse

L’infarctus du myocarde Diagnostic pré-hospitalier le plus souvent En intra-hospitalier, stratégie de reperfusion selon la facilité de l’accès à l’angioplastie Place de la thrombolyse Dans l’IDM avec élévation du segment ST Lorsqu’une angioplastie ne peut pas être réalisée dans les 90 min Bénéfice de la thrombolyse dans les 12 premières heures Plus de 150 000 patients randomisés dans des essais cliniques D’autant plus qu’elle est précoce (dans les 2 heures, en pré-hospitalièr) 20 vies sauvées pour 1000 patients traités dans les 6 premières heures 30 vies sauvées pour 1000 patients traités dans les 12 premières heures 50 vies sauvées pour 1000 patients traités lorsque l’aspirine est associée Van de Werf et al. Eur Heart J 2003 Ne pas trhombolyser si plus de 12h même si signe évident d’ischémie

Moins de saignement extra-cranien Quel fibrinolytique et quelle dose pour l’IDM? Alteplase ou tPA (Actilyse*) 15 mg en bolus 0,75 mg/kg en 30 min 0,5 mg/kg en 60 min sans dépasser 100 mg Tenecteplase ou TNK-tPA (Métalyse*) un seul bolus 30 mg si < 60 kg 35 mg si 60-70 kg 40 mg si 70-80 kg 45 mg si 80-90 kg 50 mg si > 90 kg Associée à l’aspirine (250 mg IV) Associée à l’héparine Tous les fibrinolytiques peuvent être utilisés mais il est préférable d’utiliser tPA ou TNK-tPA Efficacité semblable Moins de saignement extra-cranien Moins de transfusions Streptokinase peut-être associé à hypotension Ne peut-être réinjecté en cas de réocclusion car immunogène Le schéma altéplase en 90 min est associé à une diminution de la mortalité mais augmentation du saignement Multiples Utilisation accélérée du t-PA (90 min au lieu de 3 h) associé à l’héparine Moins de mortalité mais risque de saignement supérieur à l’utilisation de streptokinase) Neuhaus et al. J Am Col Cardiol 1989 (GUSTO) Van de Werf et al. Eur Heart J 2003

? Embolie pulmonaire massive Thrombolyse Mortalité 55% Gravité 100% 80% 60% 40% 20% 0% Thrombolyse ? ARRET CARDIAQUE Mortalité 55% HYPOTENSION CHOC CARDIOGENIQUE STABLE EP « SUB-MASSIVE » Gravité

11 essais randomisés Saignement majeur dans 9,1%

Quel fibrinolytique et quelle dose pour l’EP massive ? tPA est plus efficace que la streptokinase et que l’urokinase dans des modèles animaux d’embolie pulmonaire tPA est le seul approuvé par la FDA Pas d’essai clinique utilisant TNK-tPA (Métalyse*) AMM en France pour la streptokinase, l’urokinase et le tPA mais il est préférable d’utiliser le tPA Alteplase ou tPA (Actilyse*) 10 mg en bolus 90 mg en 2 h (sans dépasser 1,5 mg/kg chez le sujet < 65 kg) Arrêt de l’héparine pendant la perfusion TCA à la fin de la perfusion et reprise de l’héparine si < 80 sec Dans l’EP même efficacité et même risque de saignement des différents fibrinolytiques Case report avec tenecteplase systémique ou directement dans l’ap par radiologie interventionnelle

L’AVC ischémique Bénéfice global à thrombolyser les AVC ischémiques à la phase aiguë Réduction de la mortalité et de la dépendance Indications limitées Dans les 3 h suivant l’apparition des symptômes En l’absence de contre-indication à la thrombolyse Pas de traitement antiplaquettaire ni anticoagulant pendant 24 h (rapport bénéfice-risque incertain si le patient prenait déjà un antiagrégant...) TA < 185/100 mmHg à l’initiation du traitement et pendant 24 h Patient de moins de 80 ans Les signes neurologiques doivent être évaluables Scanner normal ou avec signes d’ischémie sans infarctus multilobulaire (hypodensité > 1/3 d’un hémisphère) L’indication doit être retenue par un neurologue (mais délai d’admission à l’hôpital et avis neurologique.... > 3 h) ( ne doivent pas être mineurs, prudence s’ils sont majeurs) ) (essai que dans NeuroV) L’indication doit être retenue par un neurologue (ANAES) Adams et al. Stroke 2003;34:1056-83 Wardlaw et al. Cochrane Database 2003 ANAES, RPC 2002

Quel fibrinolytique et quelle dose pour l’AVC ? Essais avec la streptokinase arrêtés prématurément du fait d’une surmortalité Alteplase ou tPA (Actilyse*) 0,9 mg / kg 10 % en bolus 90 % en perfusion veineuse sur 1 h Après avis neurologique Pas d’association à l’aspirine ni à l’héparine Seul le tPA est indiqué Streptokinase surmortalité mais fortes doses associés à héparine et aspirine

Fibrinolyse dans l’arrêt cardio-respiratoire ? La majorité des ACR sont dus à un IDM ou à une EP Les massage cardiaque est une contre-indication relative à la thrombolyse 8 études (dont 7 rétrospectives et 7 avec tPA) Restauration du rythme cardiaque OR 2,57 [1,76-3,74] Survie à 24 h OR 2,08 [1,40-3,08] Survie à la sortie de l’hôpital OR 2[1,23-3,27] Saignement sévère OR 2,20 [1,25-1,88]

La surveillance Surveillance de l’efficacité (signes de reperfusion) IDM diminution/disparition de la douleur diminution/disparition du sus décalage de ST EP amélioration des signes de choc diminution/disparition des signes d’insuffisance cardiaque droite diminution de l’hypoxie AVC amélioration du déficit neurologique Surveillance de la tolérance Risque de saignement intra ou extra cranien pouvant engager le pronostic vital IDM intracranien 0,5 à 0,9% ; extracranien 4 à 13% (transfusion dans 2%) Van de Werf et al. Eur Heart J 2003 EP intracranien 0,5 % ; extracranien 9,1 % Wan et al. Circulation 2004 AVC intracranien 8,7% (10,7% avec streptokinase) Wardlaw et al. Cochrane Database 2003 IDM Réoclussion Angioplastie de sauvetage Réadministration d’une thrombolyse non immunogène si angioplastie de sauvetage non disponible