TRAITEMENTS ADJUVANTS DES CARCINOMES CANALAIRES IN SITU www.aromecancer.org Pr Yazid Belkacémi TRAITEMENTS ADJUVANTS DES CARCINOMES CANALAIRES IN SITU

PLAN Facteurs pronostiques Modalités thérapeutiques www.aromecancer.org PLAN Facteurs pronostiques Modalités thérapeutiques Place de la radiothérapie Place de l’hormonothérapie

PLAN Facteurs pronostiques Modalités thérapeutiques www.aromecancer.org PLAN Facteurs pronostiques Modalités thérapeutiques Place de la radiothérapie Place de l’hormonothérapie

Pronostic Carcinome canalaire « in situ » et risque d’invasion Lésions bénignes ayant un risque relatif supérieur à 2 : Hyperplasie canalaire et lobulaire atypique Néoplasie intralobulaire

Pronostic  CIC = maladie initialement strictement limitée à la glande mammaire, est donc théoriquement guérissable à 100%  50% des RL sont invasives  15 à 20% des RL  métastases axillaires et/ou à distance Silverstein 1998

Influence de l’âge après TRT conservateur Séries rétrospectives % RL < 40 40-60 > 60 < 40 40-50 > 50 < 40 > 40 < 45 > 45 CUTULI SOLIN FOURQUET VICINI

Influence de la modalité diagnostique SAN FRANCISCO BCS BCS + RT BAY STUDY (BCS) EORTC TRIAL

Influence de la qualité des berges VAN NUYS GROUP EXPERIENCE (Mac Donald, Silverstein Am J Surg 2005, 190 : 521-5) Analysis of 445 cases treated by BCS alone from 1978 to 2004 (median F.U : 5y) % LR n= 85 n= 102 n= 61 n= 197 < 1 1 – 2.9 3 – 9.9 ≥ 10 Margin width (mm)

Influence du grade % LR NG San Francisco Los Angeles

MOKBEL et al. Lancet Oncol 2006, 7 : 756-65 EORTC 10 583 TRIAL TEN-YEAR RESULTS ACCORDING HISTOPATHOLOGICAL AND TO CLINICAL FEATURES LR% = 20%  =18%  = 10%  = 9%  = 16%  = 10%  = 10%  = 11%  = 9% NOT FREE FREE WD ID PD ≤ 40 >40 CLIN. RX MARGINS DIFFERENTIATION AGE DETECTION Lumpectomy Lumpectomy + RT MOKBEL et al. Lancet Oncol 2006, 7 : 756-65

Facteurs pronostiques de RL Age Modalité diagnostique Focalité Taille Grade nucléaire Différenciation Qualité des berges chirurgicales Radiothérapie Tamoxifène Facteurs liés aux patient Facteurs liés au traitement Facteurs liés au traitement

PLAN Facteurs pronostiques Modalités thérapeutiques www.aromecancer.org PLAN Facteurs pronostiques Modalités thérapeutiques Place de la radiothérapie Place de l’hormonothérapie

Modalités thérapeutiques  Mastectomie totale  Chirurgie conservatrice exclusive  Chirurgie conservatrice + RT  CS +/- RT + Tamoxifène

Mastectomie totale  Traitement de référence jusqu’aux années 1970  Assure la guérison dans environ 98% des cas  N’a jamais été comparée dans un essai à un traitement conservateur AUTEURS Nb Suivi Mammo Recidive locale (mois) (%) (%)  JOURDAIN 142 60 ? 0.7  CIATTO 210 66 ? 1.4  SILVERSTEIN 326 81 76 0.6  CUTULI 145 91 31 2.1  FOURQUET 100 92 ? 3  TUNON DE LARA 208 94 ? 2.6  WARD 123 120 20 0.8  PETIT (1) 127 120 ? 7.5  KINNE 101 138 59 1  CATALIOTTI 130 144 ? 3.8 (1) mastectomies sous cutanées incluses  2 %

Chirurgie conservatrice La CC exclusive après les années 70 Les taux de RL sont en moyenne de : 25% à 7 ans et 25-35% à 10 ans [3-63%] Variations selon :  Les critères de sélection (taille, mode de découverte, grade...)  La qualité de l’exérèse  L’âge des patientes  Les durées de suivi (35 à 135 mois)

Chirurgie conservatrice AUTHOR N FU LR RATE (%) INVASIVE LR (%) MAC DONALD 445 57 17 33 SCHWARTZ 256 67 28 NS WARREN 626 91 15 49 TUNON DE LARA 207 92 18.4 45 CUTULI 265 95 26.4 56 ARNESSON 169 120 22

Sylverstein Pronostic Recommandation Scores 4-5-6 7-8-9 10-11-12 Taille (mm) < ou = 15 16 - 40 > 40 berges (mm) > 10 1 - 10 < 1mm Grade  nécrose G1/2; n(-) 1/2; n (+) HGrade Age > 60 40 - 60 < 40 Recommandation Scores 4-5-6 7-8-9 10-11-12 Excision seule Excision + RT Mastectomie la RT ne peut en aucun cas remplacer une chirurgie insuffisante La RT ne serait bénéfique que dans les score élevés Conclusion

ANZ J Surg 82 (2012) 518–523

Management of ductal carcinoma in situ according to Van Nuys Prognostic Robert Whitfield,* James Kollias,* Primali de Silva,† Jenna Turner† and Guy Maddern†‡ ANZ J Surg 82 (2012) 518–523

ETUDE PROSPECTIVE DU JOINT CENTER (BOSTON) Analyse de 157 patientes (n = 200) CCIS < 2,5 cm, G 1/2, marge d’exérèse > 1cm Age médian : 51 ans Recul médian : 40 mois Résultats : 13 RL [8.3%] (9 CCIS / 4 invasives) Taux annuel de RL : 2,5% (12.5% à 5 ans) « These results suggest that until more favorable subgroups can be reliably indentified, patients who want breast preservation are more effectively treated with wide excision and RT » Wong JS, JCO 2006, 24 : 1031-36

PLAN Facteurs pronostiques Modalités thérapeutiques www.aromecancer.org PLAN Facteurs pronostiques Modalités thérapeutiques Place de la radiothérapie Place de l’hormonothérapie

PLACE DE LA RADIOTHERAPIE POST OPERATOIRE

PLACE DE LA RADIOTHERAPIE  Résultats hétérogènes  2.7 à 16.6 % ( 50 % invasives)  Taux global de récidive locale à 10 ans :   8 - 15 %  < 8 % (petites T., résection in sano, D> 50 Gy)  Variations selon :  Age  Modalités de la RT  Type de chirurgie (T, Q) et qualité des berges  Durée de suivi La radiothérapie  de 50 % les récidives locales après exérèse chirurgicale complète

Place de la radiothérapie Auteurs n FU % RL % RL invasives Tunon de Lara 156 79 9 57 Amichetti 139 81 9.4 46 Vargas 313 84 8 60 Vicini 146 86 11.6 76 Warren 477 91 10.7 31 Fourquet 343 92 11.3 69 Cutuli 600 102 13 63 Solin 1003 10(16)* Silverstein 237 106 20 * 15 ans

THE PUBLISHED RANDOMIZED TRIALS NSABP B-17 1985-1990 EORTC 10583 1986-1996 UK – DCIS TRIAL 1990-1998 SWEDISH TRIAL 1987-1999

DCIS : RESULTS OF RANDOMIZED TRIALS NSABP B-17 TRIAL (1985-1990) ELIGIBLE PATIENTS WITH DCIS STRATIFICATION Age ( 50 ;  50) 818 patients included in 50 centers LUMPECTOMY LUMPECTOMY + RT (50Gy/25 f.) B. Fisher : NEJM 1993, 328 : 1581-6 Sem Oncol 2001, 28 : 400-418

NSABP – B17 TRIAL RESULTS % LR p < 0.00005 40% L : 403 pts 30% 31,7% 30% 25,8% L + RT : 410 pts 20% 15,8% 15,7% 11,4% 10% 6,8% 2001 d=16% 1998 d=14.4% d=9% 1993 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 months

J Natl Cancer Inst 2011;103:478–488

« I-IBTR increased the risk for breast cancer–related death» « Radiation therapy and tamoxifen reduced I-IBTR » 

DCIS : RESULTS OF RANDOMIZED TRIALS EORTC 10853 TRIAL (1986-1996) Julien, Lancet 2000, 355 : 528-33 Bijker, JCO 2001, 19 : 2263-71 Bijker, JCO 2006, 24 : 3381-87 PROTOCOL SCHEME : Similar to NSABP B-17 1010 Patients included in 46 European centers (DCIS < 5 cm with microscopic free margins)

EORTC 10583 TRIAL RESULTS LR 40% p < 0.00005 L : 500 pts 30% 26% 30% 20% L + RT : 502 pts 20% 16% 15,7% 11% 10% 9% 2005 d=10.3% 2002 d=9% d=7% 2000 months 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132

Stratification factors ( high, intermediate or low risk) : Age, ER+, use of tamoxifen and extent of surgery. Risk reductions : 15-year cancer death: 7.8%, 1,1%, and 0,1% respectively No impact on metastases or survival. Size, subtype and margins : major risk factors

Analyse critique des essais  Essai EORTC  4 centres / 46 , 48% des pts  Relecture : 6 % lésions bénignes ; 3% des µ invasives  Taille connue : 25% des lésions  Etat des berges : 12 % des cas  Essai NSABP B17  22 / 50 centres : > 10 patientes  Relecture : 7 % lésions bénignes ; 2 % de µinvasives  9% surdosage RT lit opératoire (non prévus)

Factors associated with recurrence in series Conclusions: BCT give excellent long-term rates of local control. Predictors of IBTR vary over time, and the risk of recurrence seems highest within 10 to 12 years after diagnosis Int J Radiation Oncol Biol Phys, Vol. 83, No. 3, 2012

Int J Radiation Oncol Biol Phys, Vol. 83, No. 3, pp. e305ee312, 2012 38

Int J Radiation Oncol Biol Phys, Vol. 83, No. 3, 2012 Results of NSABP trial confirmed: «EBRT HypoF is an option after clear margins surgery» Int J Radiation Oncol Biol Phys, Vol. 83, No. 3, 2012 39

Boost or not after surgery + WBRT of CIS N = 1893 Boost n = 1245 vs No boost Conclusion : In this population cohort, boost radiation after breast-conserving surgery and WBRT for DCIS was not associated with a lower risk of local recurrence. Int J Radiation Oncol Biol Phys, Vol. 86, No. 3, 2013

PLAN Facteurs pronostiques Modalités thérapeutiques www.aromecancer.org PLAN Facteurs pronostiques Modalités thérapeutiques Place de la radiothérapie Place de l’hormonothérapie

TAM dans les CCIS Débat depuis 15 ans environ…non résolu! Attitude non consensuelle basée sur : NSABP B 24 (Fisher, 1999; mise à jour 2001 puis SABCS 2002) Essai UK (Lancet 2003; SABCS 2009)

Diminue RL invasif homolatéral Diminue le risque controlatéral Tamoxifen chemoprevention for ductal carcinoma in situ : magic bullet or misstep ? M.D. LAGIOS chap 50, 508-511 Livre de Silverstein 2è ed. Diminue RL invasif homolatéral Diminue le risque controlatéral 1 femme/20 peut espérer un bénéfice du TAM 1 / 52 évitera une récidive invasive 1 / 128 évitera une récidive in situ

Essai B24

Résultats de l’essai B24

B24 relecture des résultats des RH : San Antonio (Score ALLRED) n = 1 804 (902 TAM / 902 placebo) Dosage des RE dans 628 cas: 327 bras placebo (243 RE+ / 84 RE-) 301 bras Tamoxifène (239 RE+ / 62 RE-)

Résultats de l’essai UK DCIS FUP médian : 53 mois Randomisation TAM Radiothérapie RT+TAM Critères de qualité : Chirurgie : R0 Rx de pièce et MMG post op Corrélation histo-MMG Lancet 2003

Pas tout à fait aussi simple….

Résultats de l’essai UK DCIS HLat 63 TAM 87 plac Invasif 23 40 S Non invasif 47 NS CLat 18 36 invasif 15 3 13 Lancet 2003

Résultats de l’essai UK DCIS

Résultats de l’essai UK DCIS

Effect of tamoxifen and radiotherapy on excised DCIS Lancet Oncol 2011; 12: 21–29 Radiotherapy Tamoxifen Causes of death

(NSABP-B24 and UK ANZ DCIS trials) prospective, randomized,controlled Patients and methods: (NSABP-B24 and UK ANZ DCIS trials) prospective, randomized,controlled Addition of Tamoxifen compared with surgery + RT without Tamoxifen RRs : in situ and invasive recurrence (local and controlateral) Conclusion: The addition of tamoxifen (estrogen-receptor positive) to surgery and RT reduces the risk of local invasive and controlateral in situ relapses, without impact on survival. Ipsilateral in situ recurrence

(NSABP-B24 and UK ANZ DCIS trials) Ipsilateral invasive recurrence Controlateral in situ recurrence Controlateral invasive Recurrence Patients <50 years Patients > 50 years (NSABP-B24 and UK ANZ DCIS trials) Radiotherapy and Oncology 100 (2011) 195–199

En pratique Observance et tolérance

Conclusion Augmentation du nombre de cas (dépistage) Pronostic multifactoriel : Contrôle de qualité de la prise en charge Risque de rechute « incompressible » avec 50% d’invasif Sous groupes à haut risque : renforcer le traitement Intérêt du boost ? Mastectomie systématique? Sous groupes à haut risque Après chirurgie satisfaisante : pas de RT ? TAM en routine : pour quelles patientes?

MERCI