Evolution de l’épidémiologie de la coqueluche: implications pour la vaccination Jack Levy Service de pédiatrie, CHU Saint-Pierre, ULB

En l’absence de vaccination 80% des enfants infectés avant 5 ans, >90% avant l’âge adulte 5 à 25% des cas seulement sont rapportés

Vaccins « à cellules entières » contre la coqueluche Suspension de Bordetella pertussis inactivés préparations difficiles à standardiser toujours en combinaison avec les toxoïdes tétaniques et diphtériques adsorbées sur sels d’alumine Efficacité protectrice élevée Effets indésirables fréquents Administration limitée au 2 premières années de vie Immunité diminuant au delà de la petite enfance Disponibles à partir de la fin des années 1940

Diminution marquée de l’incidence Cycles épidémiques tous les 2 à 5 ans, comme avant la vaccination: B. pertussis continue donc à circuler

1950: enfants <1 an incidence : 19.2/1000 mortalité : 15.9/1000 cas 1970: enfants <1 an incidence : 1.6/1000 mortalité : 8/1000 cas

Vaccins « à cellules entières » contre la coqueluche en Belgique Utilisés largement utilisés depuis le début des années 1960 Augmentation progressive des taux de couverture vaccinale 1976: 80% pour la vaccination primaire, 20% pour le rappel à mois 1996: 95% pour la vaccination primaire, 73% pour le rappel à mois

Mise en cause de la sécurité du vaccin Pw

3 épidémies: cas en excès admissions hospitalières cas de pneumonie - 80 cas de convulsions - 38 décès

Vaccins « acellulaires » contre la coqueluche Identification de composants bactériens impliquées dans la pathogénie et associés à une réponse immune, notamment: toxine pertussis hémagglutinine filamenteuse pertactine Préparations vaccinales contenant 2 à 3 antigènes détoxifiés Efficacité protectrice démontrée dans des grandes études prospectives contrôlées en Europe (Italie et suède) au cours des années 1990 Meilleure tolérance locale et systémique, permettant: le développement de combinaisons avec 5 autres vaccins pédiatriques (T, D, IPV, HBV, Hib) l’administration de rappels jusqu’à 12 ans

Vaccins « acellulaires » contre la coqueluche Permettent dès la fin des années 1990 la reprise de la vaccination anticoquelucheuse dans les pays où elle avait été abandonnée à la suite des controverses des années 1970: Allemagne, Italie, pays scandinaves Remplacent dans tous les pays industrialisés les vaccins Pw: USA fin des années 1990 Belgique 2001 Grande Bretagne 2004

Développement de vaccins « acellulaires » contre la coqueluche utilisables chez l’adulte La vaccination, de même que la maladie, ne confère pas une immunité pour la durée de la vie La coqueluche est fréquente chez l’adulte, et ses manifestations cliniques potentiellement sévères Les adolescents et les adultes constituent un réservoir pour la transmission aux jeunes enfants non vaccinés

Combinaisons dtPa destinées aux adolescents et adultes Toxoide diphtérique: > 30 UI Toxoide tétanique: > 40 UI Antigènes pertussis: toxoide pertussis: 25 µg hémagglutinine filamenteuse: 25 µg pertactin: 10 µg Infanrix® Toxoide diphtérique: > 2 UI Toxoide tétanique: > 20 UI Antigènes pertussis: toxoide pertussis: 8 µg hémagglutinine filamenteuse: 8 µg pertactin: 2,5 µg Boostrix®

Développement de vaccins « acellulaires » contre la coqueluche utilisables chez l’adulte La vaccination, de même que la maladie, ne confère pas une immunité pour la durée de la vie Les adolescents et les adultes constituent un réservoir pour la transmission aux jeunes enfants non vaccinés La coqueluche est fréquente chez l’adulte, et ses manifestations cliniques potentiellement sévères Une dose à l’adolescence recommandée USA à partir de 2005 Belgique en 2007 si la vaccination anti-coqueluche a été incomplète dans l’enfance

Epidemic curve of pertussis cases and deaths by month of onset: California 2010

Marqueurs de sévérité au cours l’épidémie de coqueluche de 2010 en Californie: 9154 cas 809 (8%) hospitalisés, dont 584 (72%) âgés de moins de 6 mois 285 (18%) pneumonie; 19 convulsions, 3 encéphalopathies aiguës 10 décès tous <2 mois, 7 < 6 semaines Mortalité <3mois: 1.3%

Pertussis epidemic – Washington ,5 cas/ résidents, soit une augmentation de 1300% par rapport à la même période en 2011, et le plus grand nombre de cas rapportés depuis 1942

10 décès chez des enfants <3 mois de janvier à septembre 2012

L’évolution de la situation en Belgique

Communication Dr Denis Pierard UZ Brussel

Communication Dr Denis Pierard UZ Brussel

La protection apportée par les vaccins Pa est-elle de trop courte durée ?

Pediatric Pertussis cases by age and vaccination status, California - 9/10 décès: <2 mois, non immunisés - 6 mois-18 ans - 9% non vaccinés - 37%: 1 ou plusieurs doses manquantes - 54% schéma complet (2/3 d’entre eux 7 à 10 ans)

Pertussis epidemic – Washington 2012

Comment protéger les nourrissons de ≤ 4 mois contre la coqueluche

Cycle de la transmission de Bordetella pertussis entre enfants et adultes: interventions possibles pour limiter le risque aux nourrissons les plus vulnérables Nourrissons non vaccinés ou partiellement vaccinés Nourrissons protégés par la primovaccination à partir de 6 mois deux rappels dans l’enfance: (12-15 mois et 6 ans) protection prolongée Adolescents et adultes: réservoir de Pertussis Vaccination des adolescents (2008) Grossesse Accouchement

Cycle de la transmission de Bordetella pertussis entre enfants et adultes: interventions possibles pour limiter le risque aux nourrissons les plus vulnérables Nourrissons non vaccinés ou partiellement vaccinés Nourrissons protégés par la primovaccination à partir de 6 mois deux rappels dans l’enfance: (12-15 mois et 6 ans) protection prolongée Adolescents et adultes: réservoir de Pertussis Stratégie cocoon (2009) Vaccination des adolescents Grossesse Accouchement Vaccination pendant la grossesse (2013)

source de l’infection des cas de coqueluche identifiée chez 48 à 68% des nourrissons Vaccine 2012 Mise en place considérée comme difficile sur le plan opérationnel: Californie: seulement 23% des maternités le proposent Rapport coût-efficacité élevé si l’incidence est faible

Vaccination Cocoon: étude réalisée à Gand en 2012 Questionnaire à > 2000 parents: 52% informés sur cette stratégie (57% par le gynécologue, 32% par la sage femme, 12% par le pédiatre et 12% par le généraliste) Probabilité d’être informé varie selon l’hôpital: 15 à 88% 46% des mères et de leurs partenaires vaccinés (variant de 7 à 91% selon l’hôpital) Implémentation d’une stratégie active a permis d’augmenter le taux de vaccination de 25 à 77% pour les mères et de 37 à 56% pour les partenaires E. Dhondt et coll, Vaccinfo 2014

Vaccination des femmes enceintes avec le dtaP Recommandé par le CDC aux Etats-Unis depuis 2011 et le HPS en Grande Bretagne depuis 2012 face à la situation épidémique Base rationnelle: Fenêtre de susceptibilité existe lors des premiers mois de vie Il n’y a pas de perspective de vaccination néonatale dans un avenir proche Difficultés opérationnelle d’implémentation de la vaccination cocoon Avantages: Protection maternelle contre l’infection pendant la grossesse et à la naissance Transfert de titres élevés d’anticorps au nouveau-né

Vaccination des femmes enceintes avec le dtaP La recommandation est de vacciner après 20 semaines de grossesse pour minimiser le risque de tout effet défavorable rare, ou de toute association fortuite Idéalement la vaccination doit être proposée entre 24 et 32 semaines pour maximiser le taux d’anticorps transmis au foetus

Expérience avec la vaccination pendant la grossesse Vaccination antitétanique pendant la grossesse (3 doses à 6 semaines d’intervalle ) dans le cadre du Programme élargi de vaccination de l’OMS : réduction de 93% des cas de tétanos néonatal Vaccination contre la grippe dans certains pays industrialisés (USA depuis 2004, Belgique depuis 2009) : Les femmes enceintes sont à risque accru de complications liées à la grippe En cas de complications maternelle, risque élevé d’évolution défavorable de la grossesse (la vaccination contre la grippe est inefficace chez les enfants <6 mois)

Vaccination des femmes enceintes avec le dtaP Questions soulevées Sécurité chez la femme enceinte Sécurité de l’administration répétée des vaccins dtaP Transfert d’anticorps au nouveau-né Interférence avec la vaccination du nourrisson

Evaluation d’une cohorte de > femmes enceintes vaccinées en 2013 et de contrôles historiques Pas d’excès d’une liste exhaustives d’événements défavorables liés à la grossesse BMJ 2014

Lancet 2014

Recommandation d’utilisation du dtaP en Belgique (CSS dose de dtaP est recommandée pour tous les adultes, quels que soient leurs antécédants vaccinaux Pour toutes les femmes enceintes une dose de dtaP est recommandée entre 24 et 32 semaines de grossesse, même si elles ont eu antérieurement une dose de rappel La vaccination cocoon reste recommandée pour le partenaire et les autres adolescents et adultes en contact avec le nouveau-né

Conclusions - 1 Des épidémies récentes de coqueluche aux USA et en Europe suggèrent une circulation accrue de B pertussis Ces épidémies surviennent au sein de populations adéquatement vaccinées Les classes d’âge concernées indiquent que l’immunité conférée par les vaccins Pa est limitée dans le temps La mortalité et la morbidité la plus sévère sont concentrées chez les enfants âgés de moins de 2 mois

Conclusions - 2 Les USA (depuis 2011) et la Grande-Bretagne (depuis 2012) recommandent la vaccination des femmes enceintes en situation épidémique En Belgique, au vu de l’évolution récente de l’épidémiologie, le CSS a adopté la même position en 2013 Perspectives: Amélioration des connaissances concernant la vaccination Pa néonatale Nouvelles approches vaccinales

Vaccination néonatale contre la coqueluche Expérience historique avec les vaccins Pw: réponse en anticorps réduite après vaccination primaire et rappel Plusieurs études de vaccination néonatale avec Pa ou DTPa au cours des 15 dernières années Pas de signal négatif en terme de sécurité Résultats discordants en terme de réponse humorale aux antigènes pertussis et aux autres valences vaccinales co- administrées Cette approche pourrait réduire, mais pas supprimer la fenêtre de vulnérabilité des premiers mois de vie

Recrudescence de la coqueluche: explications proposées Perception accrue de la maladie Controverses sur la sécurité des vaccins Pw Développement des vaccins Pa Amélioration des connaissances concernant l’épidémiologie de la coqueluche (en particulier chez l’adulte) Développement de nouvelles techniques de diagnostic : PCR Autres hypothèses: Y a-t-il une variation génétique des souches circulantes? La protection apportée par les vaccins Pa est-elle insuffisante/de trop courte durée?

Cycle de la transmission de Bordetella pertussis entre enfants et adultes en l’absence de vaccination au-delà de l’enfance Nourrissons non vaccinés ou partiellement vaccinés Nourrissons protégés par la primo vaccination à partir de 6 mois deux rappels dans l’enfance: (12-15 mois et 6 ans) protection prolongée Pas de rappel au delà de l’enfance: diminution de l’immunité Adolescents et adultes: réservoir de Pertussis

PIDJ 2013