LES ANXIOLYTIQUES Réalisé par: Dr.Bitam.F HOPITAL CENTRAL DE L’ARMEE SERVICE DE L’HYGIENE MENTALE PR.SEMAOUNE.B LES ANXIOLYTIQUES Réalisé par: Dr.Bitam.F

PLAN: Introduction Historique Définition Classification Benzodiazépines Anxiolytiques non benzodiazépines Carbamates Benzoxazépine Hydroxyzine Azapirones Autres médicaments à action anxiolytique Mécanismes d’action biochimiques des anxiolytiques

Effets cliniques des anxiolytiques Indications Contre-indication Effets indésirables Accidents: intoxication aigue Dépendance aux BZP et syndrome de sevrage Règles de prescriptions Conclusion

Introduction: l’anxiété est l’un des motifs de consultation les plus fréquents en médecine générale voire en psychiatrie C’est lorsqu’elle devient «souffrance» ou handicap qu’elle mérite d’ être traitée. Les anxiolytiques sont des psycholeptiques (ou psychosédatifs)selon la classification de Delay et Deniker. leur efficacité et sécurité lors d’un traitement prolongé est surestimé . Certains neuroleptiques à faible dose ,et certains antidépresseurs sont utilisés dans les pathologies anxieuses. Il convient de rappeler que certains neuroleptiques( nozinan) à faible dose,peuvents être utilisés comme tels, Et enfin lcertains antidepresseurs( laroxyl ) sont utilisés dans les pathologies anxieuses. Delay et Deniker classe les psychotropes en pscycoleptiques (anxiolytiques),psychoanaleptiques(ou psychostimulants= les antidépresseurs), et en psychodysleptiques ou^perturbateurs de l’activité psychisque et qui n’ont pas leur place en thérapeutique : il s’agit des hallucinogènes (cannabis, héroïne et cocaïne)

HISTORIQUE : -En 1954 les propriétés pharmacologiques du Meprobamates sont décrites par BERGER. -En 1957,le chimiste STERNBACH, synthétise le 1er BZP qui est le chlordiapoxide(Librium) -En 1976 , l’impact des BZP au niveau de la neurotransmission est confirmé. -En 1977,découverte des sites récepteurs du diazépam par SQUIRES et BREASTRUP. Meprobamates( Equanil )

DEFINITION: Leur principale action est celle d’agir sur les manifestations psychologiques et somatiques de l’angoisse (Ce sont alors des médicaments qui réduisent la tension émotionnelle ou l’anxiété). les anxiolytiques ou tranquillisants appartiennent au groupe des psycholeptiques avec les neuroleptiques et les hypnotiques.

CLASSIFICATION DES ANXIOLYTIQUES: A-Benzodiazépines(BZP) B-Anxiolytiques non benzodiazépines: a-Carbamates. b-Benzoxazépine. c-Hydroxyzine. d-Azapirones. C-Autres médicaments à action anxiolytique. La classification repose sur la structure chimiques des produits. Ainssi on peut classer les tranquillisants en:

A-BENZODIAZEPINES(BZP): A-1- PHARMACOCINETIQUE DES BZP: Ce sont des acides faibles. Forte lipophilie. Propriétés physicochimiques: hémato-méningée. barrière placentaire. cellule hépatique. Diffusent très bien les barrières: Voie orale: la meilleure,rapide 30min à 6h. Voie IM:+ lente que la VO. Voie IV: absorption massive et rapide. vitesse de résorption : Voie rectale :elle n’est pas utilisée dans un but anxiolytique,mais en préanesthésie ou dans le cas de convulsions chez l’enfant. Le diazepam (ampoules injectables) est administré avec une canule rectale.

A-2-METABOLISME ET ELIMINATION: Métabolisme: Il s’effectue dans la lumière gastro-intestinale, c’est ainsi que le chlordiazépoxyde (Librium) est en partie hydrolysé. Certains dérivés tels que le clorazépate(Tranxéne),le prazépam(Lysanxia) sont des promédicaments,c’est-à-dire qu’ils sont complètement métabolisés avant d’atteindre la circulation sanguine. La vitesse de transformation participe d’ailleurs à la vitesse d’apparition des métabolites dans le sang, Le clorazépate étant hydrolysé plus vite que le prazépam n’est désalkylé. Au niveau hépatique, les BZP subissent une déméthylation ou une hydroxylation et/ou une conjugaison.

Elimination: Lorsqu’on recherche un effet hypnotique, il semble judicieux de choisir une BZP à demi-vie courte pour éviter les problèmes d’accumulation et les effets résiduels au cours de prises itératives. Au contraire, utilisées comme anxiolytique, les BZP de demi-vie longue semblent mieux adaptées. la Les BZP sont essentiellement éliminées dans les urines sous formes de métabolites La demi-vie d’élimination est liée au volume de distribution et au clearance rénale la demi vie ne reflète que très mal la durée d’action puisque cette dernière dépend aussi de la dose

Chez l’insuffisant hépatique A-3- Taux plasmatique: il existe un risque de surdosage La demi-vie est allongée, absorption et métabolisme diminués d’où l’intéret de TRT discontinu ,à faible dose L’absorption est plus rapide et la demi-vie est plus courte que chez l’adulte Les BZP passent à travers la barrière d’où risque de toxicité cardiaque er risque tératogène Chez le fœtus Chez l’enfant Chez l’insuffisant hépatique Chez le sujet âgé

A-4- Principales Benzodiazépines anxiolytiques: Famille Nom commercial Présentation ½ vie Posologie CLONAZEPAM RIVOTRIL Cp 2 mg Amp inj 1 mg Sol buv 0,25% 32 à 38 h A:1 à 2mg/kg/j E et N :0,2à 0,5mg/kg/j CHLORDIAZEPOXIDE LIBRIUM Cp 5 mg Gel 20 mg 24 à 48 h 5 à 20 mg/j OXAZEPAM SERESTA Cp sec 10 et 50 mg 10 h 10 à 50 mg / j (jusqu’à 150) ALPRAZOLAM XANAX Cp sec 0,25 mg Et 0,50 mg 12 h 0,5 à 4 mg / j en 2 à 3 prises LORAZEPAM TEMESTA Cp sec 1 et 2,5 mg 15 h 1 à 7,5 mg / j BROMAZEPAM LEXOMIL Cp 6 mg quadri-sec 20 h 3 à 12 mg / j en 1 à 3 prises lexomil

Famille Nom commercial Présentation ½ vie Posologie DIAZEPAM VALIUM Cp sec 2-5-10mg Gttes buv à 1 % Amp inj 32h Ad 5 à 20mg/j E ,N: 0,5mg/kg/J CLORAZEPATE TRANXENE Gel 5 et 10 mg Cp sec 50mg Amp inj 20,50 et 100mg en IM / IVL 40h A:10 a 50mg/j (dose max.=200mg/j chez le sujet hospitalisé) PRAZEPAM LYSANXIA Cp sec 10 et 40mg Gttes buv15mg/ml 65h 10 à 30mg/j (D,max:60mg/j)

B- ANXIOLYTIQUES NON BZP: B-1- Carbamates: Méprobamate(Equanil) *cp:25-400mg Amp inj:400mg *Posologie:400-1200mg/j *1/2 vie:6-15h Indiqué dans l’anxiété et les contractures douloureuses réflexes Mécanisme d’action: son action anxiolytique s’effetcue par diminution de l’excitabilité du système limbique(centre émotionnel) Effets indésirables: Somnolence diurne. Défaillance respiratoire voir choc cardiogénique en cas de surdosage notamment volontaire Aujourd'hui, ce groupe ne comprend qu’un seul représentant

Sa posologie est de 150mg/j B-2- Benzoxapine: Stresam Effet anxiolytique Sa posologie est de 150mg/j sans phénomènes de dépendance

Atarax B-3- Hydroxyzine: *Dérivé de la pipérazine *demi-vie:3à4h *absence d’effet amnésiant et de phénomène de dépendance *50mg/j. *voir jusqu’à 300mg/j *(cp,sirop,inj)

B-4- Azapirone: La Buspirone(Buspar) *Effets indésirables: *cp.sec.10mg *15à20mg/j *1/2vie=2à11h *anxiolytique à impact sérotoninergique(inhibiteur sélectif des récepteurs sérotoninergiques 1A). *Effets indésirables: Rares, généralement transitoires -possibilité non exclue de troubles extrapyramidaux

C- Autres médicaments à action anxiolytiques : Amitriptyline (Laroxyl) Alimemazine(Théraléne) Dogmatil(Sulpiride) Haldol faible Béta-Bloquants Prométhazine(Phénérgan)

Mécanisme d’action biochimique des anxiolytiques: Le complexe GABA-BZP Les récepteurs BZP Le système Gabergique 03parametres semblent etre importants :le système gabergique, les recepteurs BZP , et le complexe récepteur GABA-BZP

mode d’action synaptique Mécanisme d’action : les benzodiazépines agissent en facilitant les actions d'une substance chimique naturelle, le GABA (acide gamma-aminobutyrique). Le message transmis par le GABA est un message inhibiteur: il permet aux neurones d'en ralentir ou d'en arrêter l'émission. cela signifie que le GABA exerce en général une influence apaisante sur le cerveau. Il est en quelque sorte comme l'hypnotiseur et le tranquillisant naturel du corps humain. L'action naturelle du GABA est augmentée par les benzodiazépines qui exercent en retour une influence inhibitrice supplémentaire (souvent excessive) sur les neurones.

Le neurotransmetteur GABA ainsi que son récepteur joue un rôle fondamental dans le contrôle de l'anxiété.   En effet, quand des BZP sont ingérées, elles vont se fixer sur un site spécifique du récepteur GABA. La présence de benzodiazépine sur ce site va potentialiser l'effet du GABA et diminuer d'autant plus l'hyperactivité cérébrale associée à l'anxiété.  

-Le GABA est synthétisé à partir du glutamate -Le glutamate est un acide aminé non essentiel Il existe deux types de récepteurs Gabaergiques: - GABA -A: associé au canal (Cl-),présente des sites de fixation reconnaissant les BZP:action anxiolytique,myorelaxa-nte, sédative, hypnotique. - GABA- B:est mal connu

Sur le plan central les récepteurs BZP(BZP-R) sont associés au récepteurs GABA type A L’effet anxiolytique résulte de l’amplification des effets du GABA via le complexe récepteur BZP-GABA

Effets cliniques des anxiolytiques: Sédatif Anxiolytique Myorelaxant Anti-convulsivant Hypnotique SAMAH

Indication: TOC(en association avec les D sérotoninergiques) Psychiatriques: Crise d’angoisse aigue Anxiété situationnelle (trac ) PTSD (en association avec les AD) Etats confusionnel TOC(en association avec les D sérotoninergiques) Sevrage éthylique, delirium tremens Dépression à composante anxieuse

Anesthésie légère de courte durée b) Anesthésie: Prémédication( pré-anesthésie) Anesthésie légère de courte durée endoscopie

c) Neurologie et médecine générale: Epilepsie Convulsion fébrile de l’enfant(Valium par voie rectale) Etat de mal épileptique(Rivotril et Valium par voie parentérale) Hypertonie musculaire Myoclonies Douleurs rebelles(Névralgies,Cancer) Mouvements anormaux tétanos Syndrome de jambes sans repos Certains tremblements(émotionnels, lithium) Prurit,éczema,psoriasis Colopathies,HTA,UGD

contre-indications: Myasthénie Insuffisance respiratoire Insuffisance hépatique et rénale. Ivresse aigue pathologique. Grossesse, insuffisance cardiaque Apnée du sommeil

Effets indésirables : Enurésie vertiges Allergies aux BZP(rash cutané) Dépression(diazé-pam) Diminution de la libido Allergies aux BZP(rash cutané) somnolence Pancytopénie(chlo-diazépoxide) amnésie Dysarthrie Agressivité et excitation(en association avec l’alcool) Effet tératogène vertiges Pharmaco-dépendance Enurésie Certains sont précoces, fréquents et transitoires et justifient que le patient en soit informé : il s’agit de fatigue musculaire, des troubles de l’attention et de la mémoire de fixation, de baisse des performances intellectuelles et surtout d’une hypovigilance, à l’origine possible d’accidents corporels. Ils sont les conséquences directes des effets cliniques de ces molécules. Ils nécessitent une progression posologique prudente et personnalisée. A plus long terme, ce sont les troubles de la mémoire, la fatigue, la modification de la libido et surtout les phénomènes de dépendance qui caractérisent l’usage prolongé BZD. < à1 mois, le risque de dépendance est quasiment nul ; De 3 mois à 1an, le risque de voir apparaitre un syndrome de sevrage mineur ou modéré serait de 10% à 20 % ; Les manifestations de sevrage se traduisent par une réactivation anxieuse, une insomnie, des tremblements et parfois des vomissements.

Accidents: intoxication aigue: *Sont de meilleur pronostic pour le BZP que celles des tricycliques ou barbiturique *Le risque est plus grand pour les carbamates *Les manifestations cliniques sont:ébriété,somnolence,hypotonie musculaire,ataxie,trouble de l’équilibre ,coma, aréflexie tendineuse, mydriase bilatérale reactive,avec risque d’insuffisance circulatoire aigue. TRT:-service de réanimation -lavage gastrique au cours des 12premieres heures. -épuration rénale si nécessaire -si coma: intubation avec aspiration, et si nécessaire respiration assistée+ATB -si insuffisance circulatoire aigue :perfusion de grosse molécules(risque d’OAP)

Règles de prescription: Eviter les prescriptions systématiques S’assurer de l’efficacité du TRT à faibles doses Déconseiller la prise d’alcool Limiter la durée des traitements et prévoir des fenêtres thérapeutiques Le sevrage doit être progressif La posologie doit être adaptée chez le sujet âgé du fait du ralentissement de l’élimination. Ne jamais prescrire un tranquillisant à un sujet déprimé avant sa mise sous antidépresseur ,car majore le ralentissement et masque le risque suicidaire.

Dépendance des BZP et syndrome de sevrage : -Le risque de pharmacodépendance aux BZP est à l’origine des restrictions des durées de prescription (12 semaines),avec phénomènes de tolérance aux effets pharmacologiques rencontrés souvent avec les BZP GABA èrgiques. -Lors des traitements aux long cours , on assiste à une désensibilisation des récepteurs du GABA qui est la conséquence d’une perte du couplage entre récepteurs BZP, et GABA-R.

Dépendance des BZP et syndrome de sevrage : -Tremblement -Sueur, insomnie -Rebond anxieux -Irritabilité -Excitation -Céphalées -Nausées -Crampes abdominales -Myoclonies -Vertiges -Paresthésies -Convulsions -Etat confusionnel -Etat délirant aigue *Apparaissent rapidement 3 à8 jours après arrêt brutal: TRT: HOSPITALISATION SELON LA GRAVITE ADMINISTRATION DES BETA-BLOQUANTS ANTI-CONVULSIVANT : TEGRETOL

CONCLUSION: Les BZD sont parmi les anxiolytiques les plus utilisés du fait d’une meilleure efficacité et d’une bonne tolérance Néanmoins, il faut limiter la durée de leur prescription afin d’éviter le risque de tolérance et de dépendance

Merci pour votre attention