Maladie alcoolique du foie De la physiopathologie aux futures cibles thérapeutiques Journées de DES – Lille – Avril 2013

Epidémiologie Alcool: Enjeu de santé publique 3,8% de la mortalité globale et 4,6% de DALYS(disability- adjusted life years=nombre d’années perdues à la suite d’un décès prématuré) dans le monde Respectivement 6,5% et 11,6% en Europe Ratio homme/femme important Journal of Hepatology 2012

En France, en 2005, on compte une consommation de 12,7L d’alcool pur par habitant de 15 ans et plus Le risque de développer une maladie alcoolique du foie augmente proportionnellement au-delà de 25-30g d’alcool/jour, pour atteindre son maximum à plus de 120g/jour. Journal of Hepatology, 2012

Histoire naturelle Foie normal 90-95% PNPLA3 Ethnie Malnutrition L’alcool est responsable de plusieurs maladies du foie et toutes peuvent coexister chez un même patient.

Physiopathologie Effet de l’alcool sur l’hépatocyte Phénomènes de recrutement inflammatoire Fibrogenèse

Physiopathologie Effet de l’alcool sur l’hépatocyte Phénomènes de recrutement inflammatoire Fibrogenèse

ETHANOL CytP450 IIE1 ACETALDEHYDE acétate Réticulum endoplasmique Cytosol Peroxysomes Catalase Alcool déshydrogénase CytP450 IIE1 NAD NADH Formes réactives de l'oxygène ACETALDEHYDE NADPH oxydase Mitochondrie acétate Aldéhyde déshydrogénase Cellule de Kupffer NAD NADH

Activation TNF-R1 par TNFa Toxicité directe de l'alcool sur les hépatocytes Modification du métabolisme des lipides Acétaldéhyde Stress réticulum endoplasmique Activation TNF-R1 par TNFa NADH acétate (Endo et al. 2007) SREBP-1c (sterol regulatory element binding protein 1c) Augmentation synthèse AG Diminution oxydation AG Surexpression gènes synthèse AG STEATOSE

Toxicité directe de l'alcool sur les hépatocytes Activation de l’apoptose Acétaldéhyde Stress mitochondrial Formes réactives de l'oxygène Stress Réticulum endoplasmique Altérations cytosquelette Diminution S-adénosine méthionine Péroxydation lipidique Diminution glutathion réduit (antioxydant intramitochondrial)+ Hyperhomocystéinémie Corps de Mallory (débris) APOPTOSE Voie des caspases TNFa

Physiopathologie Effet de l’alcool sur l’hépatocyte Phénomènes de recrutement inflammatoire Fibrogenèse

Recrutement inflammatoire Translocation bactérienne Augmentation de la perméabilité intestinale induite par l’alcool Augmentation translocation endotoxine (constituant principal membrane externe des BGN) dans la circulation porte Interaction avec LBP (LPS binding protein) Activation récepteur membranaire à la surface des cellules de Kupffer Lucey MR, Mathurin P, Morgan TR. N Engl J Med. 2009

Recrutement inflammatoire Activation de la cellule de Kupffer LPS-endotoxine se lie aux récepteurs CD14, TLR4 et MD2 de la cellule de Kupffer Activation des voies TRIF, NfkB, ERK1/2 Activation gènes dont EGR1 pour libération de cytokines Libération de cytokines, de chimiokines CXC (Il8, GROa..), de chimiokines CC (MCP- 1..) Lucey MR, Mathurin P, Morgan TR. N Engl J Med. 2009

Recrutement inflammatoire Recrutement PNN et rôle des lymphocytes Activation des cellules de Kupffer Cytokines pro-inflammatoires (TNFa, IL-1) IL-1, IL-6 Chimiokines CC Recrutement lymphocytaire Différenciation Lc CD4 en Lc Helper Th17 Chimiokines CXC (IL8, GROa) Recrutement PNN Production IL17 Cellules étoilées du foie

Recrutement inflammatoire Rôle des PNN Activation des PNN par les cytokines proinflammatoires Recrutement des PNN activés au niveau d'hépatocytes en voie de nécrose Aggravation lésions tissulaires

Physiopathologie Effet de l’alcool sur l’hépatocyte Phénomènes de recrutement inflammatoire Fibrogenèse

Fibrogénèse Alcool Obésité Système Cannabinoide Cytokines produites par la cellule de Kupffer Dont TNFa Alcool Acétaldéhyde ROS Cellules étoilées du foie (Fibroblastes des espaces porte, Cellules de la moelle osseuse) Myofibroblastes Fibrose Hyperexpression CB-1avec propriété profibrosante Expression Récepteur CB – 2 avec propriété antifibrosante également induite mais au niveau des septa fibreux Adiponectine Leptine Obésité Système Cannabinoide

Cibles thérapeutiques Réduction de l’effet de l’alcool sur l’hépatocyte Modulation des phénomènes de recrutement inflammatoire Perspectives

Cibles thérapeutiques Réduction de l’effet de l’alcool sur l’hépatocyte Modulation des phénomènes de recrutement inflammatoire Perspectives

ABSTINENCE Effet démontré sur la survie, sur l’amélioration de la fonction hépatocellulaire Rationnel de l’amélioration spontanée utilisé notamment pour définir le seuil des 6 mois de sevrage avant TH Exemple : Veldt et al., J Hepatol 2002 sur population Cirrhose OH Child C Différence significative de survie entre abstinent et buveurs excessifs (P≤0.001) Entre 60 et 70% des patients abstinents définitifs ou temporaires améliorent leur fonction hépatique (càd de Child C vers B ou A) avec plateau vers 3 mois après sevrage.

N-Acétyl-Cystéine, précurseur du glutathion réduit Absence de bénéfice démontré des cocktails d’anti-oxydants jusqu’à présent Exemple : Stewart et al., J Hepatol 2007 Antioxydants n’améliorant pas la survie sur 180 jours dans l’hépatite alcoolique sévère en adjonction à la corticothérapie N-Acétyl-Cystéine, précurseur du glutathion réduit Augmentation de la survie à 1 mois en addition à la corticothérapie (effet synergique probable) Pas d’amélioration à 6 mois Nguyen-Khac E et al., NEJM 2011

Cibles thérapeutiques Réduction de l’effet de l’alcool sur l’hépatocyte Modulation des phénomènes de recrutement inflammatoire Perspectives

Modulation du recrutement inflammatoire Corticothérapie dans le cadre de l’hépatite alcoolique sévère Lucey MR, Mathurin P, Morgan TR. N Engl J Med. 2009 Inhibition de facteurs de transcription de cytokines pro- inflammatoires dont activator-protein 1 (AP-1), NFĸB (Barnes et al. 2007) Résulte en une réduction des taux circulants de TNFα et d’Il-8, ainsi qu’en une diminution de l’expression des molécules d’adhésions, au niveau veineux hépatique et au niveau de la membrane hépatocytaire (Taieb et al., 2000) Probable rôle dans la modulation lymphocytaire Population : hépatite alcoolique sévère Mathurin et al, Gut 2011

Anti-TNFα ? Cible séduisante sur données physiopathologiques et modèles animaux Données préliminaires encourageantes Essais cliniques décevants Augmentation significatives des infections sévères, non significative de la mortalité (Naveau et al., Hepatology 2004 pour infliximab ; Boetticher et al., Gastroenterology 2008 pour l’étanercept) Probable effet positif du TNFa sur régénération hépatocytaire

Cibles thérapeutiques Réduction de l’effet de l’alcool sur l’hépatocyte Modulation des phénomènes de recrutement inflammatoire Perspectives

Diminuer la toxicité hépatocytaire de l’alcool Perspectives - Administration de S-adénosine méthionine Objectif = soutenir les mécanismes antioxydants propres de la cellule Inhibition de la voie des caspases

Modulation du recrutement inflammatoire Perspectives Modulation de la voie du LPS, Antagonistes TLR4 Diminution de l’activation du complément Inhibition de l’action des cytokines et chimiokines Inhibition de l’action des chimiokines de la famille CXC (Il-8, GROa) Modulation du microbiote intestinal

Modulation du recrutement inflammatoire Perspectives - Les potentialisateurs de la corticothérapie Etude in vitro de l’effet du blocage de l’IL2 R(IL2 augmente la corticorésistance in vitro) par un Ac monoclonal anti CD25: le BASILIXIMAB A.J Di Mambo et al. Hepatology, 2011 Kendrick et al. Hepatology, 2010

Agonistes des récepteurs CB2 Cellules étoilées du foie (Fibroblastes des espaces porte, Cellules de la moelle osseuse) Myofibroblastes Fibrose Hyperexpression CB-1avec propriété profibrosante Expression Récepteur CB – 2 avec propriété antifibrosante également induite mais au niveau des septa fibreux Système Cannabinoide Promotion des propriétés antifibrosantes des récepteurs CB2 Réduction des lésions de stéatose Promotion de la régénération hépatocytaire Récepteur CB2 entraine également une polarisation de la cellule de Kupffer vers un état anti-inflammatoire  utilisation de cette action pour diminution de l’état inflammatoire From A Mallat et al. Br J Pharmacol 2011

Granulocyte – Colony Stimulating Factor G-CSF Granulocyte – Colony Stimulating Factor Cellules hématopoïétiques sont capables de promouvoir la régénération hépatocytaire (Spahr et al., Hepatology 2008) Administration a entrainé: -Apparition dans le foie de cellules souches hématopoïétiques Apparition de cellules progénitrices hépatiques proliférantes Induction de l’HGF (hepatocyte growth factor), facteur de croissance stimulant la régénération hépatique Mais : absence d’effets sur la fonction hépatocellulaire et le pronostic à court terme chez des patients cirrhotiques (Tong-Jing et al. Hepatogastroenterology 2012)

STAT 3 et Il-22 (signal transducer and activator of transcription 3) Gao et al., J Gastroenterol Hepatol 2012 STAT3 = protéine cytoplasmique Activation gène anti-apoptotique Activation gène anti-oxydatifs Activation gène prolifératif avec effet sur régénération hépatocytaire Diminue l’expression des gènes lipogéniques dont SREBP-1c Activation de gène de protéine anti-microbienne : lipocaline-2 Activation STAT3 modulée par cytokines dont Il-22 et Il-10 Intérêt d’Il22 : expression du récepteur préférentielle sur hépatocytes  Action ciblée

Quelques messages pratiques : les co-facteurs de progression de la MAF Sevrage tabagique Réduction pondérale Vaccination Prise d’alcool en cours de repas (diminution de l’absorption de l’alcool au niveau intestinal) Réduction de la sévérité de la fibrose hépatique par la caféine Modi et al., Hepatology 2010