Comment traiter une infection à BLSE (place des carbapénèmes) Amiens 11 décembre 2014 Dr S. Alfandari, CH Tourcoing www.infectio-lille.com

Déclaration d’intérêts Orateur: Gilead, Novartis, Pfizer Congrès : Gilead, MSD, Pfizer, Sanofi Comme dirigeant de la SPILF: Astellas - Astra Zeneca - Gilead - Viiv Healthcare - Janssen - MSD – Sanofi - Sanofi Pasteur MSD - Pfizer - Bayer Pharma - BMS – Thermo fisher - Roche - Novartis – Vitalaire - Biofilm control - GSK – Celestis – Qiagen – Bbraun – Abbvie

Le problème: l’explosion des BLSE E. coli I/R aux C3G KP I/R aux C3G 2,5% en 2005 5% en 2005 10,4 % en 2013 Source ECDC EARS-Net 29,7 % en 2013

BLSE dans les hôpitaux du Nord Pas de Calais Source: CCLIN Paris Nord

BLSE dans les hôpitaux de Picardie Source: Nosopicard

Entérobactéries BLSE Traitement de référence des BLSE carbapénèmes

Carbapénèmes: explosion des consommations 2 4 6 8 10 12 14 16 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 DDJ/1000JH Adapté de P Lesprit Source AGEPS – EMER – ESBUI – Service EPBU AP-HP CH Tourcoing

Carbapénémases: un problème mondial Nordmann CMI 2014;9:821-30

Explosion des épisodes épidémiques Source: InVS Bilan au 4/9/14 1050 épisodes L’analyse par taille présente uniquement les épisodes les plus importants (≥ 15 cas) avec une évolution récente (nouveaux cas < 6 mois)

Une émergence SOUS carbapénèmes Réanimation Bichat Dépistage entrée puis hebdo de 523 patients Colonisation Carba-R: 5,6% à 1 sem 58,6% - 6 sem Majorité PARC Seul FdR en multivarié: exposition imipénème Odds ratio Armand-Lefèvre AAC 2013;57:1448-95

Entérobactéries BLSE En dehors des carbapénèmes…. On a appris Activité des céphamycines Fosfomycine et tigécycline et colimycine plutôt sensibles FQ sensibles dans 30% des cas  aminosides : sensible dans 60 à 70% des cas On a appris BLSE = Résistance naturelle des pénicillines, C1G, C2G, C3G, monobactames, uréidopénicillines

Les concentrations critiques - entérobactéries et b-lactamines - Antibiotique CMI S (≤) R (>) Diamètre S (≥) R (<) Mecillinam (cystites) 8 15 Amoxiclav (cystites) (32) 17 (16) Pip/taz 16 20 Céfoxitine NA 19 Céfotaxime 1 2 Ceftazidime 4 22 Céfépime 24 21 Témocilline Aztréonam 13

Les concentrations critiques - entérobactéries et b-lactamines - « Alerter (sans modifier le résultat de l’antibiogramme) sur l’efficacité thérapeutique incertaine des associations amoxicilline-clavulanate, ticarcilline-clavulanate et pipéracilline-tazobactam dans le traitement des infections autres que les infections du tractus urinaire si au moins une des céphalosporines de 3ème … ou de 4ème génération n’est pas catégorisée sensible … Les Enterobacteriaceae productrices de BLSE sont souvent catégorisées « sensibles » à ces associations. A l’exception des infections du tractus urinaire … l’utilisation de ces associations dans les infections causées par les isolats cliniques producteurs de BLSE reste controversée et doit faire l’objet de précaution. » « Si une bactérie des espèces Enterobacter spp., Citrobacter freundii, Serratia spp., ou Morganella morganii est sensible in vitro au céfotaxime, à la ceftriaxone ou à la ceftazidime, indiquer que l’utilisation en monothérapie du céfotaxime, de la ceftriaxone ou de la ceftazidime est déconseillée car elle expose au risque de sélection de mutants résistants … Le risque de sélection est absent ou très diminué avec les céphalosporines de 4ème génération (céfépime, cefpirome) … » 14

Les carbapénèmes sont ils si efficaces ? Mortalité de bactériémies à BLSE traitées par carbapénèmes 28,5% à J28 19,4% à J30 36,8% « hôpital » 35,7% « hôpital » 26,9% à J30 Emergence de carbapénémases Falcone Ann Ig 2014;26:293-304 Rodriguez-Bano CID 2012;52:167-74 Esterly AAC 2012;56:4885-90 Chopra AAC 2012;56:3939-42 Park JI 2012;65:533-4

Alternatives aux carbapénèmes ? Sensibilité des BLSE Nguyen JAC 2014;69:871-80

Alternatives aux carbapénèmes ? Etude Spa-Carb : motif du choix du carbapénème BLSE documentée 21 % Sensible carbapénèmes ET au moins un autre ATB : 2/3 Juste carbapénème-S : 1/3 Gauzit R, JNI 2012

Sensibilité aux alternatives Besancon – 100 E. coli BLSE 2009-2010 Fournier MMI 2013;43:66-6

Les alternatives sont recommandées «l’usage des carbapénèmes, loin d’être idéal, doit être regardé comme une « fausse bonne solution » : solution à haut risque car favorisant le développement de carbapénémases ». « Il est recommandé d’utiliser chaque fois que possible une des alternatives thérapeutiques pour le traitement des infections dues à des entérobactéries BLSE ». Pyélonéphrites aigues (y compris graves et bactériémiques): Les carbapénèmes doivent être réservés aux situations où il n'existe aucune alternative. Recos HCSP BLSE 2010 Gauzit Antibiotiques 2010;12:183-9 Recos SPILF infections urinaires 2014

Est-ce que les alternatives marchent en traitement probabiliste ? Méta-analyse 13 études Pas de différence significative de mortalité toute cause ! Vardakas JAC 2012;67:2793-803

Est-ce que les alternatives marchent en traitement documenté ? Analyse post hoc 6 cohortes espagnoles Rodriguez-Bano CID 2012;52:167-74

Est-ce que les alternatives marchent en traitement documenté ? Méta-analyse 13 études Pas de différence significative de mortalité toute cause ! Vardakas JAC 2012;67:2793-803

Impact des CMI Cystites : E. coli BLSE N Guérison Amoxiclav 37 31 (84%) CMI ≤ 8 mg/l 28 26 (93%) CMI > 8 mg/l 9 5 (56%) Fosfomycine P=0.02 Rodriguez-Bano. AIM 2008;168:1897-902

Impact des CMI Andes CMI 2005;11S6:6-17 Lee CID 2013;56:488-495 Rodriguez-Bano CID 2012;52:167-74

L’effet inoculum: FEP, TZP et BLSE Thomson. AAC 2001;45:3548-54.

L’effet inoculum: MEM, TZP et BLSE Harada. CMI. Online 13/6/14

L’effet inoculum Notable pour pipéracilline/tazobactam Mais, problème potentiel si (et seulement si) Inoculum élevé (pneumonie, IIA, obstacle urinaire) et Pas de drainage Pas d’autre molécule active Solutions potentielles: Augmentation des doses Perfusion étendue Association initiale Lodise CID 2007;44:357-63 Nguyen JAC 2014;69:871-80

Faire un traitement adapté à espèce/CMI Nguyen JAC 2014;69:871-80

Voir plus loin Nouvelles molécules PHRC Carbépargne : essai randomisé contrôlé Infections à EBLSE répondant à un tt initial par CP, avec alternative sur ATBG Randomisation à J3 Maintien des carbapénèmes Désescalade vers autre béta-lactamine dans le traitement des infections à Entérobactéries productrices de béta-lactamases à spectre élargi (investigateur : P. Lesprit) Nouvelles molécules Témocilline (nouvelle en France) Avibactam/ceftazidime Ceftozolane/tazobactam Eravacycline ATB en médecine animale et humaine Diaporama d’A Andremont sur infectiologie.com www.infectiologie.com/site/medias/enseignement/seminaires_desc/2014/2014-DESC- ANDREMONT-.pdf

Conclusion Le traitement des BLSE, ce n’est pas que les carbapénèmes Des alternatives sont possibles Largement pour les situations « simples » : infections urinaires Moins facilement pour les situations « complexes » : inoculum élevé, abcès non drainé, PAVM, immunodéprimé Confrontation clinicien-bactériologiste +++ Etudes prospectives nécessaires : impact clinique, bénéfice écologique Posologies, modalités d’administration Sur antibiogramme

Adhérez à la SPILF La société savante de l’infectiologie Présidente Pr France Roblot Recommandations MMI DPC Formations à thème JNI Journée des référents Adhésion en ligne: www.infectiologie.com/site/adhesion-spilf.php