DISTRIBUTION Introduction La distribution correspond au processus de répartition du médicament dans l’ensemble des tissus et organes. Pour diffuser dans les différents tissus, le médicament doit passer les membranes plasmiques . La diffusion tissulaire dépend de la capacité du médicament à franchir les membranes et d’autres facteurs qui seront analysés dans ce chapitre Le paramètre choisi pour quantifier la distribution d’un médicament dans l’organisme est le volume de distribution. Il existe de grandes variations, à la fois en intensité et en vitesse, dans la répartition des différents médicaments dans l’organisme.

1. Notion de volume de distribution Le volume de distribution (Vd) se définit comme le volume fictif (ou “ apparent ”) dans lequel se distribue une quantité de médicament (M) pour être en équilibre avec la concentration plasmatique (Cm). M Vd = ----- Cm Le volume apparent de distribution se calcule comme le rapport de la quantité de médicament administré et de la concentration plasmatique une fois l’équilibre atteint. :

2. Facteurs modifiant la distribution 2.1. La liaison aux protéines plasmatiques Certaines protéines plasmatiques possèdent la propriété de fixer des substances endogènes mais également les produits exogènes comme les médicaments. Il en résulte la formation d’un complexe [protéine – médicament] menant à la distinction du médicament sous une forme libre et sous forme liée. La liaison médicament-protéine est réversible. Elle répond à la loi d’action de masse : médicament libre + protéine plasmatique médicament lié à la protéine

Seul le médicament libre est actif pharmacologiquement, La forme liée est inactive pharmacologiquement(temporaire): Au fur et à mesure de la disparition de la forme libre (par diffusion vers les tissus ou élimination), il y a passage de la forme liée vers la forme libre. Différentes protéines plasmatiques sont impliquées dans la fixation des médicaments : − l’albumine − l’α1 glycoprotéine acide − les lipoprotéines − la γ globuline L’albumine et l’α1 glycoprotéine acide sont les deux principales protéines impliquées dans la fixation des médicaments. La fixation aux protéines plasmatiques dépend des caractéristiques acido-basiques des médicaments.

Le phénomène de fixation ou liaison aux protéines plasmatiques est surtout le fait de médicaments acides liposolubles qui se fixent à des sites spécifiques de l’albumine. Ces sites sont peu nombreux Il s’en suit une compétition entre les médicaments pour ces sites d’où possibilité d’interactions médicamenteuses. D’autres protéines plasmatiques, les alpha1-glycoprotéines fixent les médicaments basiques mais avec moins de spécificité et un plus grand nombre de sites, ce qui diminue le risque d’interaction. Les conséquences pratiques de cette liaison aux protéines plasmatiques peuvent être la prolongation de la durée de vie du médicament dans l’organisme.

protéines plasmatiques Une forte fixation aux protéines plasmatiques a pour conséquence de limiter la diffusion du médicament en dehors du compartiment plasmatique comme l’illustre ci-dessous la comparaison entre le pourcentage de liaison aux protéines plasmatiques et le pourcentage du médicament administré qui reste dans le plasma : % de liaison aux protéines plasmatiques % du médicament restant dans le plasma 100 99 90 80 88 42 26 6,7

Des interactions médicamenteuses sont une autre conséquence de la fixation aux protéines plasmatiques. L’interaction se produit si deux médicaments entrent en compétition pour le même site de fixation sur l’albumine plasmatique. Le risque d’interaction dépend également du volume de distribution. En effet le médicament libéré, “déplacé” lors de l’interaction retrouve à la fois la possibilité de diffuser dans le reste de l’organisme et d’y exercer son effet pharmacologique. Ceci peut avoir des conséquences importantes si le taux de fixation du médicament est très élevé. Les médicaments qui répondent à ces critères et sont susceptibles de présenter ce type d’interaction avec des conséquences graves sont par exemple : • les antivitamines K • les sulfamides hypoglycémiants

2.2. Facteurs tissulaires Le débit sanguin local L’irrigation des tissus est un facteur limitant de la distribution tissulaire des médicaments. La distribution tissulaire des médicaments est proportionnelle à l’importance de ces débits locaux. • Les tissus les plus vascularisés sont le coeur, le rein, le foie, le poumon, les glandes endocrines. Ces tissus reçoivent rapidement une grande quantité de médicaments mais ceux-ci sont également rapidement éliminés en raison du débit sanguin élevé. • La peau et les muscles sont moins vascularisés. • Le tissu adipeux est peu vascularisé, tout comme les os, les phanères, les dents, les ligaments. Par conséquent, ces tissus représentent un lieu de stockage avec la possibilité d’atteindre, dans ces tissus, des concentrations toxiques si le médicament est utilisé au long cours. Par opposition, le foie et le rein qui ont un débit sanguin local élevé sont surtout des lieux de transit des médicaments.

La notion de “ barrière ” : Certains organes disposent de structures propres qui limitent la diffusion des médicaments. On utilise le terme de “ barrière ” tissulaire pour décrire ces structures (par exemple la barrière hémoencéphalique,la barrière foeto-placentaire). La barrière hémo-encéphalique : les capillaires sont constitués de cellules endothéliales très serrées. De plus, les astrocytes (constituant la névroglie) sont particulièrement riches en lipides et entourent les neurones et les vaisseaux sans laisser de place au liquide interstitiel Cet ensemble joue un rôle de barrière limitant la diffusion des médicaments. En pratique, la diffusion est d’autant plus intense que la substance est de faible poids moléculaire, liposoluble et sous forme non ionisée. Par ailleurs, à ce niveau, des phénomènes de transport actif ou de sécrétion contrôlent également le passage des médicaments

Le phénomène de redistribution Un des facteurs essentiels qui règlent la répartition entre le plasma et les tissus est le gradient de concentration. Pour certains médicaments liposolubles, la distribution tissulaire peut être si rapide et intense dans certains organes à fort débit sanguin, que l’on assiste à une inversion du gradient de concentration avec des concentrations plus élevées dans le tissu que dans le plasma. Il en résulte une redistribution de ces médicaments dans l’organisme.

Métabolisme Définition Le métabolisme d’un médicament correspond à la transformation par une réaction enzymatique d’un médicament en un ou plusieurs composés, dits métabolites qui peuvent être actifs pharmacologiquement, inactifs pharmacologiquement ou parfois toxiques. Il est une des phases de l’élimination d’un médicament : les différentes étapes du métabolisme conduisent à la formation de substances hydrosolubles plus facilement éliminées par les milieux aqueux que sont les urines, la bile, la salive ou la sueur.

Il est important de noter que le métabolisme des médicaments n’aboutit pas forcément à son inactivation. Ainsi les prodrogues (ou promédicaments) inactifs pharmacologiquement sont rapidement métabolisés en métabolites actifs pharmacologiquement. De nombreux tissus peuvent réaliser le métabolisme des médicaments : foie, rein, poumon, intestin… Le principal site de métabolisme des médicaments est le foie : les hépatocytes sont riches en enzymes impliquées dans le métabolisme. On distingue 2 grandes phases dans le métabolisme des médicaments : − les réactions de phases I − les réactions de phases II

Les voies métaboliques Réactions de phase I La phase I est une étape d’oxydation des médicaments qui conduit à la formation de métabolites, qui peuvent soit être: éliminés directement s’ils ont atteint un degré d’hydrosolubilité suffisant, soit poursuivre les processus de métabolisation par la phase II. La phase I n’est pas obligatoire : certainsmédicaments peuvent subir immédiatement la phase II.

Les réactions de phase I sont des réactions : − d’oxydation : qui impliquent des mono-oxygénases telles que le cytochrome P450. Elles ont essentiellement lieu au niveau des microsomes hépatiques. − de réduction moins fréquentes − d’hydrolyse : qui ont lieu au niveau des organes (rein, foie, intestin, poumon..) mais aussi au niveau du plasma. Les estérases impliquées dans les réactions d’hydrolyse ne sont pas spécifiques. Les métabolites formés par les réactions de phase I ont des groupes fonctionnels hydroxyles (OH), amines (NH2) ou carboxyles (COOH) qui peuvent ensuite être conjugués par les réactions de phases II.

Les facteurs de variation L’induction enzymatique La phase II La phase II est une phase de conjugaison qui aboutit à la formation de substances conjuguées,hydrosolubles et facilement éliminées par les urines ou la bile. Les métabolites ou les médicaments, subissent différentes réactions de conjugaison Les facteurs de variation L’induction enzymatique Certains susbtrats, inducteurs enzymatiques sont capables d’augmenter la synthèse des cytochromes P450 et par conséquent leur activité enzymatique. On parle d’induction enzymatique. L’effet inducteur est peu spécifique. Un inducteur peut augmenter la synthèse et l’activité enzymatique de une ou plusieurs isoformes des CYP

L’inhibition enzymatique L’inhibition des cytochromes P450 par certains médicaments ou aliments dits inhibiteurs enzymatiques est un autre facteur de variation du métabolisme. L’inhibition est le plus souvent compétitive et se manifeste rapidement avec le plus souvent une augmentation de la concentration plasmatique et demi-vie du médicament dont le métabolisme a été inhibé avec un risque de toxicité. L’inhibition enzymatique est fréquemment à l’origine d’interactions médicamenteuses 2. Délai et durée de l’inhibition enzymatique : l’effet est immédiat dès l’instauration de l’inhibiteur A l’arrêt de l’inhibiteur : l’effet inhibiteur disparaît lorsque l’inhibiteur est éliminé de l’organisme ce qui dépend de la demi-vie de l’inhibiteur

Les conséquences cliniques de l’inhibition du métabolisme des médicaments sont : • Une augmentation de la concentration de produit actif et une augmentation la durée de l’effet thérapeutique avec un risque de toxicité si la formation de métabolites inactifs est ralentie par l’inhibition enzymatique. C’est le cas le plus fréquent • ou Une diminution de l’effet thérapeutique si l’inhibition conduit à une diminution de la formation de métabolites actifs.

ELIMINATION Le processus d’élimination d’un médicament englobe les phénomènes d’excrétion (essentiellement rénale et biliaire) et de métabolisme. Le paramètre qui permet de quantifier le processus d’élimination est la clairance. Notions de clairance Seul le médicament contenu dans le compartiment vasculaire est épuré lors de la traversée d’un organe. La clairance plasmatique est définie comme le volume de plasma totalement épuré du médicament par unité de temps. (Une clairance est mesurée en unités de débit par exemple des ml/min). On distingue la clairance d’un organe et la clairance totale (somme des clairances des différents organes).

1.1. Clairance d’un organe La clairance d’un organe correspond à la quantité de sang qui traverse cet organe et qui va être totalement débarrassée du médicament par unité de temps. 1.2. Clairance totale La clairance totale (ou clairance corporelle ou clairance plasmatique) est égale à la somme des clairances des différents organes, c’est-à-dire la clairance rénale et la clairance non rénale (généralement hépatique).

2. Elimination hépatique - Clairance hépatique Outre ses capacité métaboliques, le foie participe à l’excrétion des médicaments hors de l’organisme par le biais du système biliaire. Après excrétion dans la bile, le médicament se retrouve dans la lumière intestinale où il peut être réabsorbé : c’est le cycle entéro-hépatique. Au niveau hépatique, deux mécanismes concourent à l’élimination d’un médicament : le métabolisme hépatique et l’élimination biliaire Clairance métabolique Elle dépend d’une part de la clairance intrinsèque qui est la capacité du ou des systèmes enzymatiques hépatiques à métaboliser le médicament indépendamment des autres facteurs (débit sanguin par exemple). Elle traduit la fonction brute du foie. Elle dépend d’autre part de la fraction libre plasmatique du médicament qui est fonction du degré de fixation protéique.

On peut alors distinguer 2 situations : Lorsque le foie extrait fortement un médicament (Eh > 0,7), l’élimination métabolique est dite débit-dépendent. En effet Eh tend vers 1 alors Clh = Qh × Eh = Qh. Tous les facteurs qui influenceront le débit hépatique (cf infra) modifieront donc l’élimination de ce médicament. Lorsque le foie extrait faiblement un médicament (Eh < 0,3), l’élimination dépend de la clairance métabolique (fraction libre du médicament et clairance intrinsèque) Clairance biliaire C’est la capacité du système biliaire à éliminer le médicament. Ce système élimine principalement les molécules de forte masse moléculaire. La sécrétion biliaire est le plus souvent active par le biais de transporteurs.

La clairance rénale : l’élimination rénale Les deux structures qui sont impliquées dans l’élimination rénale sont le glomérule et le tubule ; lesmédicaments peuvent être : • filtrés ; • sécrétés ; • ou réabsorbés Il est important de savoir si un médicament est éliminé sous sa forme pharmacologiquement active ou inactive. Si un médicament est éliminé par le rein sous la forme active ou sous forme de métabolites toxiques, il sera nécessaire de diminuer la posologie chez l’insuffisant rénal

Autres voies d’élimination Les autres voies d’élimination sont minoritaires. − L’élimination salivaire : l’élimination de certains médicaments peut se faire par la voie salivaire, ce qui offre la possibilité d’un dosage. − L‘élimination dans le lait : tenir compte du risque pour le nourrisson en cas d’allaitement − Autres voies : élimination lacrymale, élimination par la sueur, par les poumons..