« Expositions professionnelles aux pesticides & U 1086 Inserm Université de Caen Basse Normandie « Expositions professionnelles aux pesticides & Effets de santé à long terme, quels enseignements du côté de l’épidémiologie ?» Société Régionale de Médecine et d’Hygiène du Travail de Montpellier Béziers- 18 septembre 2014

Plan de la présentation: -Préambule (5 min) -Eléments de contexte « santé » (5 min) - ″Environnement» & Cancers (5 min) -Epidémiologie étiologique ? (5 min) -Agriculture (pesticides) & Santé (25 min) 1/57

Retombées économiques, sociales Médiatisation = Mélange détonnant ! Domaine CANCERS – « ENVIRONNEMENT » ? Peurs + Retombées économiques, sociales Médiatisation = Mélange détonnant ! 2/57

Quelques vérités ?! -Le nombre de cancers augmente ! L’environnement est la cause de 80 à 90% des cancers ! Les produits naturels sont forcément moins dangereux que les produits de synthèse ? Les pesticides sont dangereux ! Nous sommes exposés à des produits chimiques (de synthèse) ! Il y a des solutions techniques permettant une exposition nulle ? Les « industriels » nous mentent ?! et cherchent le profit ! Les pouvoirs publics sont incompétents et nous cachent des informations ?! Les chercheurs ont des conflits d’intérêt et sont manipulés !? "Ceux qui prétendent détenir la vérité sont ceux qui ont abandonné la poursuite du chemin vers elle. La vérité ne se possède pas, elle se cherche." Albert Jacquard (1925 - 2013) Petite philosophie à l'usage des non-philosophes 1997 3/57

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Causes de décès dans le Monde (2011) N  55 millions de décès Total décès : Mal. Cardio : 17 millions Infections : 9 millions Cancers : 7 millions Externes : 5 millions Source : OMS 2013 4/57

Enseignements de santé publique - CM3 & 4 - Année 2014-2015 Causes de décès en France Métropolitaine (Année 2011) N = 536.305 décès Hommes (N=273.331) Femmes (N=262.974) Troubles du comportement 2,9% Autres; 11,6% Autres; 10,4% , Troubles du comportement 4,3% Cancers 33,8% Cancers 25,5% Maladies système nerveux 4,8% Maladies système nerveux 7,7% Mal définis Maladies Mal définis Causes externes 8,2% Respiratoires 6,6% Maladies Respiratoires 6,1% Maladies 5,6% ; Maladies Cardiovasculaires 28,1% Causes externes Cardiovasculaires 23,6% Total : Cancers : 159.287 décès / Mal Cardio. : 138.639 décès + 439 décès/cancer - 3.817 décès/cardio. 5/57

Evolution des décès en France entre 1980 et 2010 par sexe et par cause (source: Cépidc) 2016 ? 1988 2004 6/57

Enseignements de santé publique - CM3 & 4 - Année 2014-2015 Causes de décès en France par âge 100000 Taux de mortalité toutes causes (année 2006) 32829 16614 10000 5709 2165 1060 1000 522 417 Taux spécifiques (/100.000) 194 94 Hommes Femmes 64 100 21 12 10 1 '<1 '1-4 '5-14 '15-24 '25-34 '35-44 '45-54 '55-64 '65-74 '75-84 '85-94 '95+ ~ ♂ > 2 x ♀ ~ ♀ >> ♂ Hommes Af Ext Ext Ext Ext Ext Kr Kr Kr Kr Cir Cir Femmes Af Ext Ext Ext Ext Kr Kr Kr Kr Cir Cir Cir 7/57

L’augmentation du nombre de cancers en France ? 1980 2000 Augmentation Proj. 2011 Hommes 97.000 161.000 +113% 207.000 Femmes 73.000 117.000 +118% 158.500 Ensemble 170.000 278.000 +115% 365.500 Augmentation de la population (20%) +11 Millions + 0,4% / an  Progrès du diagnostic et du dépistage  « Vrai » augmentation du risque Vieillissement (25%) + 8 ans + 3 mois/an Source : réseau FRANCIM 8/57

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Epidémiologie ? Etude des déterminants de santé… ...afin d’aider à la prévention primaire ! Expositions environnementales ? Contamination de l’Environnement de vie… (Air, Eau, Sol…)…incluant le travail ? ...ou tout ce qui n’est pas génétique (Habitudes de vie: tabagisme, alimentation, profession…) 9/57

Cancers & expositions environnementales: Contribution des études épidémiologiques Epidémiologie descriptive (registres de Cancers) ? 1927: Ville de Hambourg 1942: Danemark 1960s: Suède, Norvège.. 1970s: SEER (USA, 1973), En France ? Bas Rhin (<2%, 1975 ; Calvados en 1978) 2013 En France: Adultes 30 ( 20%) / Enfants & Mésothéliome ( 100%) Epidémiologie sur les causes des maladies (étiologique) ? -CIRC Classe 1: 107 (1) Vol 1 (1972) Classe 2A: 59 (3) Classe 2B: 267 (20) Classe 3: 508 (40) 1982 1986 1997 1994 2001 1978 1975 1988 1979 -Des études cas-témoins (avec ou sans« génétique ») Très peu de grandes cohortes prospectives (E3N, nutrinet, AGRICAN…) 10/57

Etat des connaissances des facteurs de risque de cancers (CIRC / Expertise INSERM) Bonne (>80%) Moyenne (30-80%) Pauvre (<30%) Poumon (1er) Estomac (6ème) Sein (1er) Utérus (4ème) Mélanome (20ème) Prostate (2ème) Plèvre (19ème) Vessie (8ème) Ovaire (3ème) Hémato SNC Thyroïde/testicules … Chez les non-Fumeurs ? 85% inconnu Tabac 37% Inconnu 46% Hommes Fumeurs (Part des facteurs connus) Pollution 0,1% Profession 4% Infections 0,4% UV 0,5% Obésité 1% 3% Manque activité physique Alcool 9% Source : Les causes du cancer en France – rapport 2007 11/57

Disparité en espérances de vie (statut professionnel) -Tabagisme 9% 12% 25% 35% 3ème tri. grossesse -Alcool chr. (fe) 6% 4% 3% 3% 2% -Alcool chr. (ho) 15% 15% 20% 11% 12-18% -CMR Poussières 0,3% 1% 0,4% 5,2% Amiante 0,2% 0,5% 0% 1,3% HAP 0,3% 0,8% 0% 1,0% Source : Etat santé en France (DREES 2009) 12/57

 tabagisme passif dans lieux publics - tabagisme actif (stabilisation quantités) Source : BEH 20-21 Mai 2011, numéro thématique 13/57

Objectif n°1 de la loi de santé publique -10% Objectifs non atteints ! -Stabilisation conso annuelle ! -Risque ponctuel (jeunes) et chronique (tous âges) Source : DREES, 2007 14/57

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Enquêtes étiologiques de type cas-témoins ? (Enquêtes dites rétrospectives) 6 Témoins (2 sur 6 sont exposés) appariés sur les cas… « Risque » = (2 x 4) / (1 x 2) = 4 3 Cas (2 sur 3 sont exposés) Exposé au facteur de risque suspecté Non-exposé au facteur de risque suspecté Malade de la maladie d’intérêt Malade d’une autre maladie 15/57

Enquêtes étiologiques de type cohorte (ex: AGRICAN) ? Inclusion : 12 sujets Qui est malade ? Exclusion des 3 malades Qui est exposé ? Suivi des 9 sujets restant dont 7 exposés Qui devient malade ? Quid de l’exposition ? 7 nouveaux malades sur la période de suivi (6 chez les exposés et 1 chez les non exposés) Risque=(6/7) / (1/2) = 1,71 Exposé Non-exposé Malade de la (des) maladie(s) 16/57

Interprétation de la valeur du « risque » 4 9 0,8 Facteur de risque ? Risque = 4 1 Facteur de risque ! Risque = 4 1 4 7 2 Facteur protecteur ! Risque = 0,8 1 0,8 0,9 0,7 17/57

Interprétation de la valeur du « risque » Non différent de 1 Il n’y a pas d’association entre l’exposition et l’état de santé concerné > 1 IC95% > 1 L’association est positive, le risque de maladie est plus fort chez les sujets exposés que chez les sujets non exposés = Facteur de risque < 1 IC95% < 1 L’association est inverse, le risque le maladie est moins fort chez les sujets exposés = Facteur protecteur 18/57

Sélection des sujets : biais de sélection Notion de biais Etapes de survenue Sélection des sujets : biais de sélection Collecte de l'information : biais de classement Analyse des données : biais de confusion Un exemple ? 19/57

Epidémiologie : le bon sens suffit-il (Rothman, 2007) ? Exemple « basique » : Cohorte de Whickman en GB, constituée en 1972-74 Rôle du tabac dans la mortalité féminine ? Suivi après 20 ans selon le tabagisme à l’inclusion Le tabac est un facteur protecteur !? Fumeuses Non Fumeuses Décédées 139 230 Vivantes 443 502 Total 582 732 Risque de décès 24% 31% Risque chez les fumeuses ? Risque=0,77 !!! 20/57

Prise en compte de la structure d’âge ? Risque/Classe d’âge Fumeuses Non Fumeuses RR Risque % total 18-24 ans 2,2 0,04 9% 0,02 8% 25-34 ans 1,3 21% 0,03 35-44 ans 2,2 0,13 19% 0,06 17% 45-54 ans 1,4 0,21 22% 0,15 11% 55-64 ans 1,3 0,44 20% 0,33 65-74 ans 1,1 0,88 7% 0,78 18%  75 ans 1,2 1,2 2% 1,00 Total 0,24 100% 0,31 74% 91% 21/57

Prise en compte de la structure d’âge ? Risque/Classe d’âge Fumeuses Non Fumeuses RR Risque % total 18-24 ans 2,2 0,04 9% 0,02 8% 25-34 ans 1,3 21% 0,03 35-44 ans 2,2 0,13 19% 0,06 17% 45-54 ans 1,4 0,21 22% 0,15 11% 55-64 ans 1,3 0,44 20% 0,33 65-74 ans 1,1 0,88 7% 0,78 18%  75 ans 1,2 1,2 2% 1,00 Total 0,24 100% 0,31 L’âge était un facteur de confusion du lien entre tabagisme et décès 22/57

Avantages/inconvénients des études cas-témoins et de cohorte Cohortes Evènements de santé rares ?   Expositions rares ? Plus d’une exposition ?  Plus d’un évènement de santé ? Définition du statut malade/non-malade ? (prospective)  (historique) Définition du statut exposé/non-exposé ?  (mémoire) Sources de données existantes ?  (historique) 23/57

… Pas de règle absolue (pas une check list !!!) (d’après Sir AB Hill (1897-1991)) - Force de l’association - La relation facteur-évènement, doit-être constante et reproductible - Spécificité ; - Temporalité ; - Relation dose-effet (gradient biologique) ; - Plausibilité biologique ; - Cohérence avec les connaissances actuelles ; - Arguments expérimentaux ; … Pas de règle absolue (pas une check list !!!) et pas de critère statistique de causalité ! 24/57

Mesures d’impacts potentiels Calcul et utilisation d’un Risque Attribuable Nbre total de sujets (millions) Nx cas cancers du poumon Nx cas de maladies coronariennes Fumeurs 70 60.000 250.000 Non fumeurs 150 10.000 Total 220 70.000 500.000 RR 13 2 RA 80% 27% Nb de cas évitables 56.000 135.000 25/57

Plan de la présentation: -Préambule (5 min) -Eléments de contexte « santé » (5 min) -Environnement & Cancers (5 min) -Epidémiologie étiologique ? (5 min) -Agriculture (pesticides) & Santé (25 min)

Produits phytopharmaceutiques (CE 91/414) ? Pesticides ? Produits phytopharmaceutiques (CE 91/414) ? Biocides (CE 98/8)?, Médic Vét., Médic Homme … =Produits chimiques naturels ou de synthèse! Etc… 26/57

Expositions professionnelles Contamination réelle µg/journée Petit exercice comparatif… 1 km 10000 1000 Traitements Ré-entrée 100 Vendanges 10 2 1 0,2 Aliments solides 0.1 Expositions professionnelles Air intérieur Air extérieur 1 mm Eau 27/57 0.01

Chiffre d’affaires “pesticides agricoles” - 2011 Marché mondial: 44 Milliards de dollars (30 en 2006…) France : 1,9 Milliards € (5ème pays) (Alcool=16 Mds €) (Tabac=18 Mds €) (Alimentation=135 Mds €) Depuis 2009 :  60.000 tonnes/an DDT > 5.000 Tonnes/an 28/57

Historique cancers & agriculture(pesticides) 1900s : Premières alertes (trempages de moutons en GB…) 1940s : Première Cohorte : Arséniates (Hill 1948)… 1960s : OCs dans graisses humaines (Abbott 1968…) 20 études (USA, GB, Inde, Israël…) Etudes écologiques aux USA… Fin 1980s : beaucoup de cohortes historiques & études cas-témoins… …NIH (NCI) & EPA  Agricultural Health Study (AHS) Etudes « épidémiologiques » françaises sur Cancers & pesticides? - Séries de cas (Poumons, Galy et al. 1963) - Contamination du lait humain par OCs (Goursaud et al. 1971):HCHs, DDE - Benhammou et al., 1988 (Poumons) - Daurès et al. : 1991 (C/T lymphomes) / Nisse et al. : 1991 (C/Tsyndromes) - Viel et al. (écol.) : 1993 (lymphomes) 1995 (vessie) 1998 (cerveau) - Hours et al. : 1994 (C/T vessie) 29/57 - Notre unité : 1994 (« petite » cohorte prospective avec biomarqueurs) Amboise et al. : (CH jardiniers 2005) ... AGRICAN

Viel et coll. 1993 Décès par leucémie et Occupation des sols ? 30/57

Agriculture & Cancers Autres méta-analyses: Tous cancers: Acquavella (Monsanto) 1998 Blair (NCI) 1992 Lèvres : +100% Applicateurs de pesticides Prostate +24 % LNH +34 % Autres méta-analyses: Tous cancers: Keller-Byrne, 1997 Cancers spécifiques: Khuder 1995, 1997, 1998 Van Maele Fabry 2004… Lebailly et al 2007 31/57

Cancers des poumons chez les agriculteurs ? - / Population générale Risque inférieur chez les agriculteurs ! - Prise en compte du tabagisme moindre ? 32/57

Cancers des poumons chez les agriculteurs ? - / Population générale - Prise en compte du tabagisme moindre ? - Profession agricole/exposition aux pesticides ? Après prise en compte du tabagisme plus faible Plusieurs études  excès de risque dans certaines études 33/57

Cancers des poumons chez les agriculteurs ? - / Population générale - Prise en compte du tabagisme moindre ? - Profession agricole/exposition aux pesticides ? - Rôle de pesticides spécifiques ? Dérivés de l’arsenic ? AHS 34/57

Cancers des poumons chez les agriculteurs ? - / Population générale - Prise en compte du tabagisme moindre ? - Profession agricole/exposition aux pesticides ? - Rôle de pesticides spécifiques ? -Rôle de facteurs protecteurs ? Endotoxines ?! 35/57

Antécédents de tabagisme chez les hommes Sa_Tous Sa = cotisants uniquement comme salariés Nsa = cotisants Nsa et mixte Nsa_Tous 90 BS_2005 80 70 60 50 % tabagisme sur la vie 40 30 20 10 26;35 36;45 46;55 56;65 66;75 36/57

Antécédents de tabagisme chez les femmes Sa = cotisants uniquement comme salariés Nsa = cotisants Nsa et mixte 70 60 Sa_Tous 50 Nsa_Tous BS_2005 40 % tabagisme sur la vie 30 20 10 26;35 36;45 46;55 56;65 66;75 37/57

Cancers des poumons chez les agriculteurs ? -Classement Centre International de Recherche sur le Cancer : Classe 1: 107 (1) Classe 2A: 59 (3) Classe 2B: 267 (20) Classe 3: 508 (40) Evolution de l’utilisation des dérivés de l’Arsenic en France (1950-2002) ? 1950 1973 2001 Source : données PESTIMAT (Avertissements agricoles) 38/57

Cancers des poumons chez les agriculteurs ? Reconnaissance de maladies professionnelles ? 39/57

Cancers des poumons chez les agriculteurs ? AHS: 50 « analysés » 3 herbicides -Pendimethalin (N / N? / N?) -Métolachlor (N / Y / Y?) -Dicamba (N / N / N?) 5 insecticides -Carbofuran (N? / N / N?) -Chlorpyrifos (N / N / N) -Diazinon (? / N? / N?) -Dieldrine (N / Y / Y?) Alavanja et al. 2004 40/57

Pesticides – Effets sur la Santé ? Expertise collective INSERM 2013 (1004 pages) Domaines “couverts” ? 1) Expositions environnementales & professionnelles (1) Troubles de la reproduction et du développement Cancers de l’enfant 2) Expositions professionnelles (6) Cancers ? Prostate, testicule Hématologiques (LNH, LH, MM, Leucémies) Système nerveux central Mélanome cutané Maladies “neurologiques” Maladie de Parkinson Maladie d’Alzheimer Dépression/suicide 3) Toxicologie (3) Domaines non “couverts”: 1) Autres cancers (digestifs, STM, autres hémato, CBP, vessie…) 2) Maladies respiratoires, cutanées… 3) Effets génotoxiques, immunologiques… 41/57

Cancers, Lymphomes Non Hodgkiniens Auteur (Année) Métarisque Blair (1992) 1,1 Keller-Byrne (1997) 1,3 Acquavella (1998) 1,1 Khuder (1998) 1,1 Boffeta (2007) 1,1 Mehri (2007), Agri + non agri 1,3 Jones (2009), Industrie 2,0 Effets de familles chimiques (AHS, industrie, qq C/T)? Organochlorés : lindane ? DDT ? Organophosphorés : Triazines Carbamates Chloroacétanilides Phénoxy-herbicides Glyphosate Pyréthrinoïdes 42/57

Classement des pesticides Centre International de Recherche sur le Cancer Classement Pesticides Groupe 1 Arsenic (peau, poumons, angiosarcome hépatique) Groupe 2A Captafol, dibromure d’éthylène Insecticides non arsenicaux (exposition professionnelle lors de l’épandage/application) Groupe 2B ETU et sodium-orthophénylphénate Phytohormones et hexachlorohexanes (HCH) Aramite; chlordane; chlordécone; chlorothalonil; DDT; 1,2 dibromo chloro3 propane; paradichlorobenzène; dichlorvos; heptachlore; hexachlorobenzène; mirex; nitrofène; toxaphène Groupe 3 37 autres substances Nouvelle monographie en 2015… 43/57

Maladie de Parkinson Études publiées ( novembre 2010) 39 études cas-témoins 4 études de cohorte 3 études transversales  MR = 1,6 (Van der Mark et coll, 2012) 44/57

Maladie de Parkinson Herbicides (n=14), MR=1,4 Insecticides (n=14) MR=1,5 Fongicides (n=9), MR=1,0 (Van der Mark et coll, 2012) 45/57

Maladie d’Alzheimer  Une dizaine d’étude publiées seulement Principalement des études cas-témoins - Fragilité des paramètres d’exposition (problèmes de mémoire ++) - Mesures indirectes 3 cohortes prospectives (suivi 5-7 ans) - France 2003 RR=2,4 [1,0-5,6] - Canada 2001 RR=2,6 [1,1-6,4] - États-Unis 2010 RR=1,4 [1,1-1,9] Des études cas-témoins peu robustes mais des cohortes aux résultats convergents Pas de donnée sur des pesticides spécifiques 46/57

Limites des études épidémiologiques antérieures -Etudes rétrospectives Cohortes historiques Etudes cas-témoins Puissance statistique Qualité des données d’exposition aux pesticides Variété des pathologies concernées Voies d’amélioration ? Développement d’outils de mesure d’exposition Cohortes prospectives de grande taille Epidémiologie dite moléculaire … 47/57

Cohorte AGRICAN ? Qui a été inclus ? - Adultes - Affiliés du régime agricole (> 3 ans) - Résidant en 2004 dans 1 des 12 départements 48/57

Interrogations annuelles bases MSA Déroulement de l’étude AGRICAN Interrogation Registres de morbidité Constitution cohorte Vérification des données-vidéocodage Analyse des données du questionnaire N=184.000 (prévalences…) Envoi questionnaires de suivi / Relances Envoi questionnaires / Relances Dépouillement et numérisation questionnaires Interrogations annuelles bases MSA 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013… 2020 Interrogations annuelles RNIPP/CépiDC Quelques chiffres 1 Million de courriers 5.000 appels 190.000 retours 184.000 inclusions 49/57

Meilleure espérance de vie - Toutes causes : - 30% Analyses des données AGRICAN : 1- Comparaison avec la population générale Données de mortalité (période 2005-2010) ? Meilleure espérance de vie - Toutes causes : - 30% - Maladies cardiovasculaires : - 30% - Maladies respiratoires : - 40% - Cancers : - 25% - Causes externes : - 20% 50/57

Analyses des données AGRICAN : 1- Comparaison avec la population générale Données d’incidence (période 2005-2009) ? Mélanomes chez l’homme ? Prostate ? Autres cancers hématologiques ? Cancers des lèvres ? 51/57

Analyses des données AGRICAN : 2- Analyses internes Cancers de la prostate (1.684 personnes atteintes )? Activité Tâches 52/57 = gradient d’exposition

Analyses des données AGRICAN : 2- Analyses internes Cancers de la prostate ? Bovins > 100 animaux Insecticides Culture de tabac ? Pesticides ? Cancers de la prostate (n=1684) Arboriculture -Pesticides -Récolte Pommes de Terre Pesticides Tournesol ? Pesticides ? 53/57

Analyses des données AGRICAN : 2- Analyses internes Cancers des poumons (400 personnes atteintes )? Hommes : 90% de fumeurs Femmes : 35% de fumeuses Augmentation du risque ? Fume < 10 ans = x 2 Fume > 20 ans = x 10 Fume > 40 ans = x 20 54/57

Analyses des données AGRICAN : 2- Analyses internes Bronchite chronique ? 55/57

Et la suite d’AGRICAN ? -Comparaison avec la population générale -Analyses internes (2014-2016) : - Cancers poumons -Confirmation/Explication facteurs protecteurs -Rôle de certains pesticides - Cancers de la prostate - Cancers du sein - Cancers du « sang » - Cancers de la vessie - Autres cancers ? Envoi nouveau questionnaire (2014-2016) Bulletin n°1 (2011) – Bulletin n°2 (novembre 2014) 56/57

Pour conclure et ouvrir la discussion? PréventionS : éviter les Facteurs de risque et augmenter les facteurs protecteurs Dépister… Réparer…. ??? Activité physique 57/57

N=52 Un grand merci ! Place aux questions ? p.lebailly@baclesse.fr agrican@baclesse.fr N=52