Le diabète de type 1 chez l’enfant Dr BOUK’HIL K.S Maître-Assistant en Pédiatrie Service Pédiatrie B – CHU Béni Messous

Le diabète de type 1 est une maladie chronique affectant l’enfant l’adolescent et l’adulte jeune. Elle est caractérisée par: # une prise en charge quotidienne assez difficile # un risque de complications invalidantes Elle implique toute la famille

Définition Diabète sucré = groupe de maladies métaboliques caractérisées par une hyperglycémie chronique, dues à une anomalie de la sécrétion d’insuline et/ou de son action.

Critères diagnostiques ADA-OMS (1997) symptôme du diabète (polyurie, polydipsie, perte de poids inexpliquée) + glycémie ≥ 2 g/l, quel que soit l’heure du prélèvement, y compris postprandiale. glycémie à jeun (8 heures de jeun ou plus) ≥ 1,26 g/l, à 2 reprises - glycémie 2 heures après 75 g de glucose per os ≥ 2 g/l (la pratique de l’HGPO n’est pas recommandée en pratique clinique).

Ampleur du problème dans le monde

Particularités épidémiologiques chez l’enfant Incidence du diabète de type I augmente Passage de 7,4/100.000 à 9,6/100.000 entre 1987 et 1997 Incidence augmente surtout entre 0 et 4 ans Âge moyen de découverte 8 ans 1 enfant / 1000 Incidence du diabète de type II augmente mais ne représente que 5% des diabètes de l’enfant

Physiopathologie L'existence d'un terrain génétique de susceptibilité au diabète de type I est démontrée. Le déterminisme de la maladie est polygénique. Des études du génome ont permis de localiser des régions génétiques impliquées dans la susceptibilité au diabète de type 1, mais pas encore d'identifier les gènes. La région génétique de plus forte susceptibilité (appelée IDDM1) est située sur le bras court du chromosome 6, dans le CMH qui comprend les gènes HLA. Elle intervient pour 40% de l'ensemble du risque génétique. La région promotrice du gène de l'insuline (IDDM2) contribue pour 10% à ce risque. En ce qui concerne le système HLA, 90 à 95% des sujets caucasiens qui développent un diabète de type 1 dès l'enfance ou l'adolescence sont porteurs des allèles DR3 et/ou DR4, DQB1 * 0302. Les sujets hétérozygotes DR3/DR4 ont 50 fois plus de risques de développer un diabète que la population générale. D'autres allèles comme DR15 (ancien DR2) DQB1*0602 semblent au contraire "protecteurs" vis-à-vis du diabète de type I. Cependant, ces facteurs génétiques ne peuvent expliquer à eux seuls le déclenchement du processus auto-immun, seuls 10% des cas de diabète de type 1 sont familiaux, et le taux de concordance entre jumeaux n’est « que » de 50%.

Il a pour cible les cellules ß des îlots de Langerhans du pancréas, où se développe une insulite avec infiltration lymphoplasmocytaire et réaction inflammatoire. • L'immunité cellulaire joue un rôle prépondérant, notamment par l'activation des lymphocytes T4, responsables de l'initiation de la réponse immunitaire, et par l'effet destructeur sur les cellules ß des lymphocytes T8 cytoxiques. Le rôle des auto-Ac dans la destruction des cellules ß semble être secondaire. • Le processus auto-immun dans le diabète de type 1 s’accompagne de l'apparition d'auto-Ac : au moins un des auto-anticorps témoins circulants est détectable dans 85 % des cas : - Auto-anticorps anti-cellules des îlots = ICA : p. 3 Ils sont très spécifiques du diabète de type I et sont détectables chez les sujets jeunes. Ils disparaissent par la suite chez la majorité des patients. - Auto-anticorps anti-insuline : Ils sont présents avant tout traitement par insuline, à distinguer de ceux qui apparaissent sous insulinothérapie. On les retrouve en particulier chez l'enfant et notamment chez les sujets HLA DR4. - Auto-anticorps anti-décarboxylase de l'acide glutamique : anti-GAD Présents dans 85% des cas de diabète de découverte récente - Auto-anticorps anti-IA2 : témoins de l’imminence de la maladie clinique. Le processus auto-immun est étalé sur plusieurs années avant et après l’apparition du diabète. D’autres maladies auto-immunes sont fréquemment associées au diabète de type 1, avec présence d’autoanticorps spécifiques d’organes (15%)

Mode de révélation chez l’enfant Sd polyuro-polydipsique ( 90 % des cas) : - d’installation progressive en qqs semaines - ou brutalement en quelques jours Énurésie secondaire Asthénie ( 50 %), perte de poids (6-22 %), polyphagie

Apparition des signes rapidement progressive Durée moyenne = 4,4 semaines (< 2 mois pour 90 % des cas)

Acidocétose encore trop fréquente > 30 % Tableau classique Anamnèse : syndrome cardinal (SPP-Polyphagie-Amaigrissement) Clinique : enfant déshydraté, +/- en état de choc, avec respiration ample, haleine acétonémique + conscience fluctuante Tableau pseudo-chirurgical

A ce stade, le diagnostic est simple / rapide Glycosurie (bandelette dans les urines) Hyperglycémie (glucométre  dosage biologique) Très souvent, cétonurie Parfois acidose métabolique

Chez le nourrisson vomissements, anorexie, pas de prise pondérale; évolution rapide vers l’acidocétose (parfois en qqs heures) déshydratation à diurèse conservée, sans diarrhée détresse respiratoire prise pour bronchiolite

Principes thérapeutiques Dépendance permanente et vitale vis à vis de l’insuline Risque d’accidents aigus à court terme (hypo et acidocétose) Risque de complications dégénératives à ± long terme

Améliorer le pronostic de la maladie. Objectifs généraux Améliorer le pronostic de la maladie. Croissance staturo-pondérale et pubertaire normales (  courbe de croissance +++) Pas d’acido-cétose ( car prévention possible) Peu d’hypoglycémies

Objectifs métaboliques Reculer les complications dégénératives Objectifs moins stricts chez les jeunes enfants HbA1c 8%

Profil insulinémique physiologique GPP GàJ Pic prandiaux Insulinosecrétion basale Archives of Physiology and Biochemistry 2008; 114(1): 3 – 10 Polonsky KS et al. N Engl J Med. 1988;318:1231-1239

Aux armes, citoyens ! Diététique Activité physique Insuline

Principes de l’insulinothérapie

Les différents types d’insuline Selon le mode de fabrication: Insulines animales: bovine et porcine [extractive] Insuline humaine [synthétique et semi synthétique] Analogues de l’insuline Selon le profil d’action: Rapide Intermédiaire Lente

Hexamère d’insuline (forme soluble) Les insulines humaines Hexamère d’insuline (forme soluble)

Dissociation de l’insuline humaine soluble après injection s/cutanée Subcutaneous tissue Molar concentration 10-3 10-4 10-5 10-8 Diffusion Capillary membrane hexamer dimer monomer Molecular structure Adapted from Brange et al. 1990

Limitations des insulines classiques *Ne reproduisent pas le profil physiologique de sécrétion d’insuline rapide: résorbée trop lentement durée d’action trop prolongée (insulinémie trop +++ en interprandial) lente: pic d’action gênant durée d’action trop courte *Durée d’action dépendant de la dose et du site d’injection ; reproductibilité limitée

Les analogues de l’insuline Analogue = insuline modifiée dans sa séquence d’acides aminés pour modifier la cinétique de dissociation sans modifier son affinité pour les récepteurs à l ’insuline

Structure chimique des Analogues Lents Insuline Glargine : Obtenue par substitution en A21 d’un AA l’Asparagine par la glycine et l’adjonction de deux AA d’arginine et position N-terminale de la chaine B Insuline détémir : Obtenue par fixation d’un AG (acide gras) en position B29 et la suppression d’un AA la Thréonine en B30

Propriétés pharmacocinétiques des Analogues rapides Absorption sous cutanée de l’insuline rapide: 10-3 Molar conc (M) Human insulin (soluble / regular) T 10-4 Phenol 10-5 Zn2+ 10-6 Structures R-format Hexamers T-format Dimer Monomer T Phenol Zn2+ ‘Rapid-acting’ insulin analogues aspart/lispro T T Subcutaneous insulin absorption is influenced by many factors, among which the associated state of insulin (hexameric) in a pharmaceutical formulation may be of importance.1 Insulin molecules form dimers, hexamers and higher-order aggregates in solution. The diffusion of the hexamers, as illustrated in the graphic above is limited by their size; rate of absorption is a function of molecular weight and size (monomer=1.2 nm, hexamer=2.3 nm, capillary pore=1 nm).1,2 As a result of the differences in their amino acid composition, rapid-acting insulin analogues such as insulin lispro and insulin aspart, have a lower tendency to self-associate compared with regular human insulin (RHI).3 At physiological concentrations, the rapid-acting insulin analogues more readily form monomers and dimers which diffuse more rapidly from the subcutaneous space into the circulation and thus have an increased absorption rate.1,2,3 The slower onset of action and prolonged duration of action of subcutaneously injected RHI can therefore be attributed to the tendency of RHI molecules to associate.1,2,3 References Brange J, et al. Diabetes Care 1990:13;923–54. Holleman F & Hoekstra JB. N Engl J Med 1997;337:176–83. Becker RH. Diabetes Technol Ther 2007;9:109–21. Capillary Adapted from Brange J, et al. Diabetes Care 1990:13;923–54.

Propriétés pharmacocinétiques des Analogues Lentes Rosskamp RH – Long Acting Insuline Analogs – Diabetes Care 1999;22 (12).

Profil pharmacocinétique des différents types d’insuline N Engl J Med 2005;352:174-83.

Avantages des analogues de l’insuline Analogues rapides Analogues lents Absorption et début d’action plus rapide Durée d’action plus courte Prévisibilité (Meilleur contrôle de la GPP ) Sécurité Durée d’action plus longue Profil plat (pas de pic d’insuline et meilleure stabilité de l’insulinémie basale) Prévisibilité Sécurité (moins d’hypoglycémie) Meilleure qualité de l’équilibre glycémique Meilleur confort de vie

Profil insulinémique physiologique Archives of Physiology and Biochemistry 2008; 114(1): 3 – 10 GPP GàJ Pic prandiaux Insulinosecrétion basale DT1 = perte des deux phases sécrétoires insuliniques.

Les différents schémas d’insulinothérapie Le régime insulinique doit être personnalisé et tenir compte: Des moyens du patient De son aptitude à se prendre en charge - De sa motivation

Schéma à deux injections par jour, au petit déjeuner et au dîner Schéma simple à doses fixes 2 injections au lieu d’1 Nécessite régularité dans l’horaire des repas et des injections Répartition glucides en 3 repas classiques et 2 collations  Schéma compatible avec une vie scolaire habituelle.

Insulinothérapie conventionnelle Injection du matin : 2/3 dose totale - 1/2 rapide, - 1/2 intermédiaire. Injection du soir : 1/3 dose totale - 2/3 rapide, - 1/3 intermédiaire. Dose totale :1 à 2 UI/kg /24 heures

Schéma basal-prandial (intensif) Goûter = 5 % 10% 20% 20% 40-50 % Le plus physiologique (meilleur contrôle glycémique) Horaires des repas plus flexibles Adaptation des doses en fonctions des apports alimentaires Collations entre les repas inutiles Autocontrôles fréquents Injections multiples  traitement optimal chez l’adolescent et l’adulte jeune

Adaptation des doses d’insuline Règle d’or L’adaptation des doses doit être logique et réfléchie, et ne peut se faire sans un cahier de traitement correctement tenu.

Objectifs thérapeutiques = Cibles adaptées HbA1c < 7,5% +  fréquence / sévérité hypo Rewers et al – Pediatr Diabetes 2007 ; 8 : 408-18

Règles d’adaptation des doses d’insuline

Insulinothérapie à la pompe

Indications pédiatriques D’emblée : diabète néonatal , DID < 1 an. Secondaires : instabilité glycémique sous traitement conventionnel (au moins 3 injections), grand enfant, adolescent.

Indications privilégiées Petit enfant : le DID de l’enfant de moins de 5 ans est en augmentation. Diabète instable . Hypoglycémies sévères & fréquentes : retentissement cérébral, pas de signes d’alerte des hypoglycémies chez l’enfant. Hypoglycémies : dans 2/3 des cas chez l’enfant de moins de 5 ans et chez lui, 50% durant la nuit.

La pompe à insuline n’est pas un pancréas artificiel

Principes de la diététique

Principes de la diététique du diabétique L’apport de glucose doit correspondre aux besoins encore accrus par la croissance Les aliments glucidiques ne sont plus simplement divisés en glucides simples et complexes, et ont été «reclassés» grâce à l’index glycémique L’alimentation de l’enfant atteint de DT1 ne doit pas être fractionnée a priori, mais surtout synchronisée à l’action des insulines.

Objectifs de la diététique du diabétique 1‐ l’alimentation doit assurer : ‐ un bon équilibre nutritionnel (les besoins doivent être les mêmes que pour les autres enfants) ‐ un apport alimentaire régulier pour limiter les variations de la glycémie 2‐ chaque repas dot apporter une quantité d’aliments glucidiques, régulière d’un jour à l’autre 3‐ en plus des 3 repas principaux, le rythme de l’alimentation est adapté au schéma de traitement : ‐ un repas doit être pris après une injection d’insuline rapide ‐ la prise des collations et du goûter dépend du type d’insuline utilisée

Diététique: indispensable Ration calorique conforme à l’âge 55% glucides ; 33% lipides; 12% protides Eviter les « sucres rapides » (sauf exception et précédés d’un bolus d’insuline rapide)

Diététique Savoir établir des équivalences glucidiques Tenir compte de l’index glycémique des aliments Savoir établir des équivalences glucidiques Bien répartir les aliments constituant le repas Attention aux produits dits « pour diabétiques »

Index glycémique Evaluation du pouvoir hyperglycémiant d'un aliment donné par rapport à un aliment de référence, en général le glucose (IG = 100).

Plateau apportant 70 grammes de glucides Equivalences glucidiques Plateau apportant 70 grammes de glucides 1 part de légumes verts = 10 g de glucides 100 g de féculents = 20 g de glucides 1 petit pain = 1 fruit = Index glycémique calculé : 46

Plateau apportant 70 grammes de glucides 1 fruit = 20 g de glucides 1 yaourt sucré = 20 g de glucides 1 petit pain = 20 g de glucides 1 part de légumes verts = 10 g de glucides Index glycémique calculé : 50

Plateau apportant 70 grammes de glucides 100 g de compote = 20 g de glucides 1 yaourt sucré = 20 g de glucides 1 petite salade de fruits = 20 g de glucides 1 part de légumes verts = 10 g de glucides Index glycémique calculé : 57

Répartition des ≠ types d’aliments sur les 2 principaux repas

Alimentation équilibrée et densité nutritionnelle d’un repas (vitamines , anti oxydants, fruits …) Les besoins sont les mêmes que pour un enfant normal 1800 cal/m2 sc ou 1000 + (A x 100). Tous les aliments: Dans les bonnes proportions Les glucides Les lipides Les protides 55% 30% 15% Les féculents et produits céréaliers: Base de l’alimentation Jamais tout seuls Les légumes : obligatoire, en grande quantité Les fruits Au moins 1 fois par jour jamais tout seuls Les produits laitiers: Au moins ¼ litre de lait par jour ( ou l’équivalent) Viande – poisson – œuf: Au moins 1 fois / jour Les graisses: Attention aux fast-food L’eau: La seule boisson indispensable Les produits sucrés: Occasionnellement pendant le repas Les boissons sucrées: A éviter !

1fruit ou laitage maigre Crudités + Féculent ± un peu de pain Les règles alimentaires de l’enfant diabétique 1- Manger de tout, en bonnes proportions 2- Manger les glucides en quantité suffisante en équilibrant le repas 3- Composer les repas de façon telle, que la quantité de glucides varie peu d’un jour à l’autre Entrée + plat de résistance + dessert Crudités + Légumes + Pain ou pâte, viande 1fruit ou laitage maigre Crudités + Féculent ± un peu de pain + légumes+ viande 1 fruit ou laitage maigre Ou Validation des choix alimentaires par l’auto surveillance de la glycémie

4 - L’alimentation est répartie en 3 repas. Elle n’est pas fractionnée Les règles alimentaires de l’enfant diabétique 4 - L’alimentation est répartie en 3 repas. Elle n’est pas fractionnée 5 - L’alimentation est synchronisée aux injections d’insuline et adaptée au schéma d’insulinothérapie.

Les édulcorants Le fructose Les édulcorants de synthèse Les polyols Les édulcorants intenses: Aspartam, acesulfam K, saccharine, sucralose… non stables à la chaleur

Activité sportive

L’activité physique est un élément naturel de l’hygiène de vie ± pratiquée par l’enfant.Le rôle du médecin est de le promouvoir

Sport Augmente la sensibilité à l’insuline Aide à lutter contre les hyperglycémies Activité régulière conseillée Précautions pour éviter les hypoglycémies

Précautions pour éviter les hypoglycémies (1)

Précautions pour éviter les hypoglycémies (2)

Éducation thérapeutique

Education= autonomie de la famille Education des parents capitale pour une bonne PEC enseigner tous les aspects du diabète tenir compte de l’état de choc initial

Conclusion - Les règles de l’insulinothérapie sont simples, mais les problèmes pratiques sont complexes. Quel que soit le schéma, une bonne ASG et un bon ajustement des doses sont essentiels L’éducation des parents est primordiale.