Séance de biblio 19 mars 2014 Maria NACHURY Charlotte VANVEUREN Feagan et al, Gastroenterology 2014 Séance de biblio 19 mars 2014 Maria NACHURY Charlotte VANVEUREN

Introduction Meilleures approches nécessaires La corticothérapie reste le traitement de première intention pour la maladie de Crohn en pratique clinique. Malgré son efficacité, elle montre de nombreuses limites : Echec dans 40 % des cas Corticodépendance fréquente Nombreux effets indésirables surtout après une utilisation prolongée Les immunosuppresseurs et les anti-TNF sont efficaces en cas de corticorésistance ou de corticodépendance. Ces traitements permettent d’induire et de maintenir une rémission sur le long terme dans moins de 50 % des cas. Meilleures approches nécessaires

Introduction La bithérapie par IMUREL + REMICADE a montré son efficacité chez les patients corticodépendants Le traitement combiné par Méthotrexate + anti-TNF a prouvé sa supériorité comparé à la monothérapie dans les arthrites rhumatoïdes OBJECTIF DE L’ETUDE :  Evaluer l’efficacité du traitement par Méthotrexate + Infliximab vs Infliximab seul dans le traitement des patients suivis pour une maladie de Crohn avec introduction récente d’une corticothérapie

Matériel et Méthodes Etude : Multicentrique : 15 centres Canadiens Réalisée entre Décembre 2005 et Février 2008 Randomisée, en double aveugle Critères d’inclusion : Patients suivis pour une maladie de Crohn Corticoïdes (entre 15 et 40 mg/jour) introduits dans les 6 semaines avant l’inclusion pour une maladie active Critères d’exclusions : Méthotrexate dans les 6 mois Echec du méthotrexate ATCD de traitement par Rémicade Risque élevé de toxicité du méthotrexate ou du Rémicade Sténose iléale / syndrome occlusif Azathioprine / 6-mercaptopurine dans les 6 semaines Indication chirurgicale d’emblée Grêle court Résection chirurgicale dans les 6 mois Infection sévère dans les 6 mois Grossesse Allergie

Matériel et Méthodes Décroissance des corticoïdes : A partir de J7 après la randomisation Pour les patients traités par corticoïdes à plus de 20mg/jour, diminution de la posologie journalière de 5mg par semaine jusqu’à la dose de 20mg/jour Pour les patients traités par corticoïdes à 20 mg/jour ou moins, diminution de 2.5 mg par semaine de la dose journalière Il était exigé que tous les patients est cessé les corticoïdes à la semaine 14 Evaluation de l’efficacité et de la tolérance des traitements : Les patients ont été examinés à S1, 3, 7, 14, 22, 30, 38, 46 et 50 Evaluation de l’activité par le CDAI (activité significative si >150, rémission si < 150) Bilan hépatique + NFS + Infliximabémie et Ac anti-Infliximab avant la perfusion Score SF-36 pour évaluer la qualité de vie des patients à S14, 30, 60

Matériel et Méthodes Patients randomisés à l’inclusion en deux groupes Infliximab + Méthotrexate (+acide folique) Infliximab + Placébo (+acide folique) Le traitement par Méthotrexate a été augmenté progressivement : 10 mg par semaine 20 mg par semaine à S3 25 mg à S5 Tous les patients ont reçu de l’Infliximab 5mg/kg à S1, 3, 7, 14, 22, 30, 38, 46 Suivis jusqu’à 50 semaines après la randomisation

Matériel et Méthodes En cas de leucopénie < 3000. 10^9, la posologie des traitements était divisée par deux Si leucopénie plus grave : traitement interrompu pendant une semaine puis de nouveau instauré à des posologies plus faibles une fois le bilan normalisé Même adaptation an cas d’anomalie du bilan hépatique Adaptation des posologies réalisées dans les deux groupes

Matériel et Méthodes Critère de jugement principal : Délai jusqu’à l’échec du traitement défini par : Impossibilité d’obtenir une rémission avec arrêt des corticoïdes à S14 (rémission = CDAI<150) Impossibilité de maintenir une rémission jusqu’à S50 Rechute définie par : un score CDAIS > 150 une augmentation > 70 points après S14 nécessité d’un autre traitement ou d’une chirurgie Critères de jugement secondaire : Le taux de patient ayant achevé leur traitement avec succès, défini par: Rémission avec arrêt des corticoïdes à S14 Maintien de la rémission jusqu’à S50 Survenue d’effets indésirables Présence d’ Ac anti-Infliximab et Infliximabémie Score CDAI et SF-36 CRP

Résultats 132 patients évalués  126 inclus  63 dans chaque groupe variables inclues dans l’analyse multivariée

Résultats Délai jusqu’à l’échec du traitement : Pas de différence significative entre les deux groupes : - Taux d’échec à S50 30.6% dans le groupe combiné vs 29.8 % dans le groupe Infliximab + Placébo HZ : 1.16 IDC 95% (0.62-2.17) Confirmé en analyse multivariée : - HZ : 1.35 IDC 95% (0.68-2.67)

Résultats - Taux plus faible d’échecs de traitement mais sans différence significative entre les deux groupes - Pas de différence significative entre les deux groupes

Résultats Critères de jugement secondaire : A S14 : 76 % des patients étaient en rémission sans corticoïde dans le groupe Méthotrexate + Infliximab vs 78% dans le groupe Infliximab + placebo, p=0.83 A S50 : 56 % des patients dans le groupe Méthotrextae + Infliximab étaient en rémission vs 57% dans le groupe Infliximab + Placébo, p=0.86 Pas de différence significative concernant le CDAI, le SF36 et la CRP

Résultats Infliximabémie et Ac anti-infliximab : Les patients bénéficiant d’un traitement par Méthotrexate avaient moins de risque de développer des Ac anti-Inliximab (4%) vs les patients avec Infliximab seul (20%), p=0.01 Le taux d’infliximabémie était plus élevé dans le groupe Méthotrexate + Infliximab (6.35 µg/ml) vs Infliximab seul (3.75µg/ml) p=0.08 TOLERANCE : - Pas de différence significative entre les deux groupes

Discussion Pas de différence significative entre le groupe Méthotrexate + Infliximab vs Infliximab + placébo pour induire et maintenir une rémission chez les patients atteint de maladie de Crohn avec introduction récente de corticoïdes Cette étude confirme l’efficacité du Méthotrexate pour diminuer le risque de formation d’Ac anti-Infliximab

Discussion Points forts : Etude multicentrique, Randomisée, En double aveugle Points faibles : Absence de troisième bras : corticoïdes seuls  possible interaction corticoïdes + Infliximab masquant le bénéfice de la combinaison Méthotrexate + Infliximab Absence de contrôle endoscopique Etudes ultérieures nécessaires pour confirmer ces résultats

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