Pharmacologie et thérapeutiques UE 2.11 IFSI 1ère année Pharmacocinétique F. Bengeloun – dec. 2014

Définition Étudie le sort du médicament dans l’organisme, depuis son administration jusqu’à son élimination Permet de choisir la voie d ’administration et d ’adapter la posologie Permet d’établir des règles d’évolution des concentrations du médicament en fonction du temps Rôle : application de ces règles à un malade donné de façon à ajuster son traitement en fonction des paramètres qui lui sont personnels (âge, poids, pathologies associées…)

Définition On distingue 4 phases (ADME) - Absorption / résorption - Distribution - Métabolisation - Excrétion

Devenir du médicament dans l’organisme

Devenir du médicament dans l’organisme

pharmaceutique solide Ex comprimé PA dans une forme pharmaceutique solide Ex comprimé Désintégration Libération PA en particules PA dans les tissus Dissolution Distribution Absorption PA en solution Ex solution injectable PA dans le sang Récepteur Elimination Réponse PA éliminé Phase Biopharmaceutique Phase Pharmacocinétique Phase Pharmacodynamique

Phase biopharmaceutique

Libération 1ère étape de la mise à disposition du PA après l’administration extravasculaire d’une forme pharmaceutique solide Elle peut se faire Rapidement dans le cas d’une forme pharmaceutique à libération rapide Lentement dans le cas d’une forme à libération prolongée De manière retardée dans le cas d’une forme à libération retardée

Dissolution Pour pouvoir traverser les membranes (ex muqueuse digestive), le PA doit être à l ’état de molécules dissoutes La vitesse de dissolution dépend des caractéristiques du PA et aussi du site de l’absorption

Phase pharmacocinétique

Devenir du médicament dans l’organisme = Pharmacodynamie

Absorption / Résorption Pénétration du médicament dans le sang à partir de son lieu d’absorption Le PA dissous traverse les membranes biologiques pour pénétrer dans le circulation sanguine Cette étape n’existe pas lorsque le médicament est introduit directement dans la circulation par voie intraveineuse Absorption / résorption en fonction des différentes voies d’administration

Facteurs pouvant modifier la résorption Facteurs physiopathologiques l’âge, l’activité physique, la grossesse, la vitesse de vidange gastrique, le pH digestif, la diarrhée ou la constipation, certaines maladies chroniques, … Facteurs exogènes L’alimentation ( ex : modification de la vitesse et/ou de l’intensité de la résorption - Laitage, jus de pamplemousse…) Médicaments associés  interactions médicamenteuses (ex : Maalox + Ciprofloxacine. Les sels de Mg du Maalox précipitent avec la Ciprofloxacine => pas de résorption de l’antiobiotique)

Facteurs pouvant modifier la résorption Les caractéristiques du médicament Physico-chimiques : pKa Hydro / lipo solubilité Taille et forme de la molécule Forme galénique (sirop, comprimé, gélule…), qui détermine la vitesse de la phase biopharmaceutique

Absorption / Résorption Quelle que soit la voie d’administration, le passage des membranes biologiques, du site d’administration vers un compartiment sanguin s’effectue selon deux mécanismes principaux : Diffusion passive = selon lipophilie du PA, la taille de la molécule, son gradient de concentration de part et d’autre de la membrane Transport actif (avec transporteur)

Absorption / Résorption

Notion de biodisponibilité = Evaluation de l’absorption Fraction de la dose administrée qui atteint la circulation générale Elle dépend : De la dégradation du PA (tube digestif, tissus musculaire, pulmonaire…) De l’importance de sa résorption De l’existence d’un effet de 1er passage hépatique Biodisponibilité par voie IV = 100 %

Notion de biodisponibilité Faible biodisponibilité n’équivaut pas à mauvaise activité La captation hépatique peut générer des métabolites actifs Une faible biodisponibilité peut être compensée par un dosage plus élevé Une faible biodisponibilité est par contre plus sujette à des variations intra- individuelles car moins constante

Absorption : Notion de 1er passage hépatique En fonction du lieu de résorption, le médicament peut être conduit directement via la veine porte dans le tissus hépatique. A ce niveau, il est plus ou moins dégradé avant même d’avoir pu être distribué dans l’organisme Administration sans 1er passage hépatique : sublinguale, inhalée et transdermique. http://www.icp.org.nz/icp_t6.html

Absorption : Notion de 1er passage hépatique Lors de la prise orale d'un médicament, suivie d'une absorption gastro-intestinale, la substance active est d'abord transportée par la veine porte vers le foie avant d'atteindre la circulation systémique

Devenir du médicament dans l’organisme = Pharmacodynamie

Distribution Après l’absorption, le PA parvient dans le plasma où il se trouve sous deux formes : Forme liée aux protéines plasmatiques – Sorte de réserve en PA ( inactivation temporaire du médicament) Forme libre (en solution dans le plasma) seule responsable de l’action pharmacologique PA + Prot PAProt Le médicament se fixe sur les protéines plasmatiques (surtt albumine) qui le transportent Fixation aux protéines plasmatiques variable et réversible

Fixation protéique d’après E.Singlas, A;M. Taburet Type 1 Type 2 Nature du médicament Acide faible Base faible et susbstance non ionisable Ionisation au pH du plasma Oui Oui/non selon nature Protéines fixatrices Albumine Albumine, lipoprotéines, globulines.. Affinité forte faible Nombre de sites (sur albumine) Petit (<4) Grand (>30) Possibilité de saturation Non Risque d’interactions improbable

Fixation protéique On admet que l’action pharmacologique est proportionnelle à la concentration de la forme libre dans le plasma Le pourcentage de fixation aux protéines est insuffisant pour comprendre les conséquences de cette fixation sur la pharmacocinétique La fixation protéique n’est à considérer que si elle est élevée (supérieure à 90%) et si le médicament a une marge thérapeutique étroite

Facteurs modifiants la liaison aux protéines plasmatiques Affinité du PA pour les protéines Quantité de protéines plasmatiques Ex : antidépresseur fixation > 95 % Ex : paracétamol < 10 % Concentration du médicament La compétition entre 2 molécules (interactions médicamenteuses)

Facteurs modifiants la liaison aux protéines plasmatiques Nouveaux nés: fraction libre plus élevée (et interaction avec bilirubine) Sujets âgés: risque d’hypoalbuminémie avec fraction libre augmentée Insuffisance hépatique et rénale: risque d’augmentation de la fraction libre par compétition avec bilirubine et métabolites divers

Diffusion tissulaire La fraction libre du PA diffuse vers les tissus et passe du compartiment plasmatique vers le compartiment tissulaire Le PA peut se fixer au niveau : de son site d’action  effet du médicament du tissu pour lequel il a une affinité particulière (ex. les médicaments lipophiles se fixent aux tissus graisseux)  risque d’effets secondaires à plus ou moins long terme.

Diffusion tissulaire des propriétés physico-chimiques du médicament Diffusion en fonction : des propriétés physico-chimiques du médicament de l’irrigation sanguine du tissu de la perméabilité des capillaires… concept de « barrières » hémato-encéphalique placentaire

Diffusion tissulaire Groupe Vascularisation tissus I Très vascularisés Cœur, poumon, foie, reins, cerveau, glandes endocrines II Moins vascularisés Peau, muscles squelettiques III Peu vascularisés Tissus adipeux IV Vascularisation négligeable Os, dents, tendons, ligaments, cartilages, phanères

Diffusion tissulaire La diffusion augmente en cas d’inflammation (méningite) Certains médicaments ont une affinité élective pour certains tissus (tissus adipeux)

Volume distribution Volume apparent de distribution Volume virtuel dans lequel devrait se distribuer le médicament pour être à la même concentration que celle du plasma (en l/kg) Renseigne sur l’intensité de la distribution Un volume élevé signifie une forte affinité pour certains tissus ou pour tous les tissus. http://www.icp.org.nz/icp_t3.html

Facteurs modifiants la distribution Volumes liquidiens de l’organisme (âge, état de deshydratation…) Paramètres hémodynamiques (pathologies ou troubles fonctionnels conduisant à la diminution de l’irrigation de certains organes) Modification de la proportion de masse graisseuse Modification des protéines plasmatiques

Devenir du médicament dans l’organisme = Pharmacodynamie

Métabolisation Les transformations métaboliques concernent la plupart des médicaments Principe : rendre le médicament plus hydrosoluble pour faciliter son élimination Site de métabolisme : foie (+++ 1er passage hépatique), poumons, reins, intestin Réactions : oxydation, réduction, hydrolyse: enzymes dont Cytochrome P450, conjugaison M M-OH M-O-Conjugué Élimination urinaire ou biliaire

Métabolisation Dans certains cas le métabolisme conduit à la formation : de composés moins actifs ou inactifs de composés actifs (ex : prodrogue) de composés toxiques Le rythme d’administration sera d’autant plus important que le métabolisme est rapide Les variations sont importantes : - facteurs physio-pathologiques - facteurs génétiques - associations médicamenteuses

Métabolisation Inducteurs & inhibiteurs enzymatiques : inducteurs enzymatiques : médicaments qui stimulent le métabolisme hépatique d’autres médicaments. Les médicaments qui sont co-administrés avec des inducteurs enzymatiques seront donc moins actifs. Exemple : rifampicine + oestroprogestatifs inhibiteurs enzymatiques : médicaments qui bloquent le métabolisme hépatique d’autres médicaments. Les médicaments qui sont co-administrés avec des inhibiteurs enzymatiques seront donc plus actifs. Exemple : ciclosporine et antifongique

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Elimination Elimination des médicaments et de leurs métabolites par la voie urinaire (la plus importante), biliaire ou pulmonaire Excrétion par vie biliaire ou rénale sous forme inchangée Métabolisation facilitant l’excrétion

Elimination rénale (si PM<5000) Glomérule Artériole afférente 1 Artériole efférente NEPHRON 2 3 Urine définitive 1) Filtration glomérulaire: passage de substances du sang vers l’urine 2) Réabsorption tubulaire de substances de l’urine vers le sang 3) Sécrétion finale du plasma vers l’urine

Elimination rénale Filtration glomérulaire (pm < albumine) de la fraction libre. Réabsorption de molécule non ionisée La filtration glomérulaire varie avec l’âge et la fonction rénale: immature chez le nouveau-né (filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire) filtration glomérulaire diminuée chez la personne âgée

Elimination : Biliaire = gastro-intestinale Pour les substances de haut poids moléculaire = cycle entéro-hépatique Pulmonaire Elimination dans l’air expiré des composés volatils tels que les anesthésiques volatils, les essences ou l’alcool Divers Lait maternel Salive Peau et phanères larmes

Elimination: variations Âge: immaturité chez préma et Nné Induction enzymatique Inhibition enzymatique Facteurs génétiques http://www.icp.org.nz/icp_t2.html http://www.icp.org.nz/icp_t12.html

Quantification du métabolisme et de l’élimination Notion de clairance Notion de demi-vie plasmatique

Clairance Clairance totale: volume de plasma totalement épuré du médicament par unité de temps Clairance rénale: en ml/min L’élimination va tenir compte du débit de filtration glomérulaire du patient, mais aussi de la sécrétion tubulaire possible ou de la réabsorption tubulaire possible du médicament Clairance de la créatinine ,ayant un intérêt dans la mesure du débit de filtration glomérulaire, marqueur de l'activité rénale, est très fréquemment évaluée (Cockroft ou MDRD) http://www.icp.org.nz/icp_t1.html

Clairance Clairance hépatique La clairance dépend du débit sanguin hépatique et du coefficient d’extraction hépatique du médicament considéré. Cl = Q.E (Q = débit sanguin) E = Coefficient élevé > 0,7 Metoprolol, morphine, propranolol.. E = Coefficient faible < 0,3 Diazepam, theophylline, valproate…

Demi vie plasmatique Demi-vie d’élimination = T1/2 Temps au bout duquel la concentration sanguine a diminué de moitié ( T1/2 = 0,693 Vd / Cl). Plus T1/2 est courte, plus le nombre de prise sera important et la fréquence d’administration rapprochée État d’équilibre = Steady State obtenu après administration régulière du médicament, quand les concentrations plasmatiques cessent d‘augmenter généralement au bout de 5 T1/2 http://www.icp.org.nz/icp_t4.html

Demi vie plasmatique Concentration Steady state temps L’état d’équilibre est atteint au bout de 5 demi-vies 99% de la dose sont éliminés en 7 demi-vies

Utilisation pratique équilibrer l’organisme par rapport au médicament La cinétique doit surtout être connue pour des administrations chroniques afin : d’obtenir une efficacité thérapeutique rapidement de maintenir en permanence une concentration plasmatique active d’éviter les phénomènes d’accumulation Ces données permettent de déterminer la dose de médicament à prescrire d’évaluer la fréquence des prises Cette fréquence est évaluée de telle sorte qu’à un instant donné, la quantité de médicament injectée = quantité de médicament éliminée  Etat d’équilibre

Détermination de la zone thérapeutique Établissement d’un schéma thérapeutique Etablir les paramètres pharmacocinétiques du médicament après une dose unique : clairance, volume de distribution et demi-vie Détermination de la zone thérapeutique Concentration Cmax Seuil toxique zone thérapeutique Cmin Seuil thérapeutique temps

Établir l’intervalle de temps entre deux prises pour se maintenir dans l’intervalle thérapeutique Pour définir l’intervalle, il faut connaître la demi-vie du médicament et la zone thérapeutique Concentration 1 Cmax 2 Cmin 3 temps

Notion de dose de charge: dose initiale pouvant être administrée lors d’un traitement afin d’avoir d’emblée une concentration efficace. On parle de BOLUS IV C Cmax Cmin t

Intérêt de la pharmacocinétique Prévoir la concentration du médicament au niveau de son site d’action Sa diffusion dans l’organisme La durée de son efficacité La transformation en métabolites et le rôle de ces derniers Son mode d’élimination permettant de prendre certaines précautions en fonction d’états pathologiques comme l’insuffisance rénale ou hépatique.

Exemple du paracétamol Absorption L'absorption du paracétamol par voie orale est complète et rapide. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 30 à 60 minutes après ingestion. Distribution Le paracétamol se distribue rapidement dans tous les tissus. Les concentrations sont comparables dans le sang, la salive et le plasma. La liaison aux protéines plasmatiques est faible.

Exemple du paracétamol Métabolisme Le paracétamol est métabolisé essentiellement au niveau du foie. Les 2 voies métaboliques majeures sont la glycuroconjugaison et la sulfoconjugaison. Cette dernière voie est rapidement saturable aux posologies supérieures aux doses thérapeutiques. Une voie mineure, catalysée par le cytochrome P450, est la formation d'un intermédiaire réactif (le N-acétyl benzoquinone imine), qui, dans les conditions normales d'utilisation, est rapidement détoxifié par le glutathion réduit et éliminé dans les urines après conjugaison à la cystéine et à l'acide mercaptopurique. En revanche, lors d'intoxications massives, la quantité de ce métabolite toxique est augmentée.

Exemple du paracétamol Elimination L'élimination est essentiellement urinaire. 90% de la dose ingérée est éliminée par le rein en 24 heures, principalement sous forme glycuroconjuguée (60 à 80%) et sulfoconjuguée (20 à 30%). Moins de 5% est éliminé sous forme inchangée. La demi-vie d'élimination est d'environ 2 heures. Variations physiopathologiques Insuffisance rénale: en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min.), l'élimination du paracétamol et de ses métabolites est retardée. Sujet âgé: la capacité de conjugaison n'est pas modifiée.

Exemple du zolpidem Absorption Après administration orale, le zolpidem présente une biodisponibilité d'environ 70 % avec une concentration plasmatique maximale atteinte en 0,5 à 3 heures. Distribution Aux doses thérapeutiques, sa pharmacocinétique est linéaire. La fixation aux protéines plasmatiques est d'environ 92 %. Le volume de distribution chez l'adulte est de 0,54 ± 0,02 l/kg.

Exemple du zolpidem Métabolisme et élimination Le zolpidem est éliminé sous forme de métabolites inactifs (métabolisme hépatique), principalement dans les urines (environ 60%) et les fèces (environ 40%). Il ne possède pas d'effet inducteur sur les enzymes hépatiques. La demi-vie d'élimination plasmatique est en moyenne de 2,4 heures (0,7 - 3,5 heures).

Exemple du zolpidem Populations à risques Chez le sujet âgé, une diminution de la clairance hépatique est observée. La concentration au pic est augmentée d'environ 50 % sans qu'il y ait d'allongement significatif de la demi-vie (3 heures en moyenne). Le volume de distribution diminue à 0,34 ± 0,05 l/kg Chez les insuffisants rénaux, dialysés ou non, on observe une diminution modérée de la clairance. Les autres paramètres cinétiques ne sont pas modifiés. Le zolpidem n'est pas dialysable. Chez les insuffisants hépatiques, la biodisponibilité du zolpidem est augmentée. Sa clairance est sensiblement réduite et la demi-vie d'élimination est allongée (environ 10 heures).

Merci pour votre attention…