La Goutte Actualites en 2013 Pr Touzi Mongi Service de Rhumatologie EPS Monastir 28/02/2013

Objectifs Définir la goutte. Reconnaître un accès goutteux typique. Citer les formes atypiques. Reconnaitre les différentes expressions de la goutte chronique. Énumérer les étiologies de l’hyperuricémie. Comment confirmer le diagnostic de Goutte. Distinguer la Goutte des autres arthropathies. Traiter un accès goutteux et une goutte chronique.

Introduction Maladie métabolique. Accès articulaires aigus, récidivants, colchico-sensibles, spontanément résolutifs. Présence de microcristaux d’urate de sodium monohydraté décelés dans le liquide synovial. Hyperuricémie supérieure à 420 mol/L (70 mg/L) aussi bien chez l’homme que chez la femme. Présence de dépôts d’urate de sodium monohydraté (tophus).

Les notions de terrain favorisant, de facteur déclenchant, d’antécédents familiaux sont à retenir. Les articulations du pied sont touchées dans 70% des cas. Le risque majeur est évolutif : passage à la goutte chronique marquée par une atteinte articulaire destructrice et une atteinte rénale (lithiase, néphropathie goutteuse, puis insuffisance rénale). Tophus Le traitement de la goutte est à connaitre.

Terrain

Epidémiologie La goutte est beaucoup plus rare que l’hyperuricémie (5 à 20%). Prévalence chez l’adulte de sexe masculin de 0,5% à 1.4%. Très rare avant 30 ans. La prévalence de la goutte augmente avec l’âge. Rare dans le sexe féminin avant la ménopause. 10 hommes/ 1 femme. La fréquence est variable selon les pays et le niveau socio-économique. Une prédisposition familiale est retrouvée chez environ 30% des goutteux.

Goutte : facteurs de risque Hyperuricémie > 420µmol/l M>F (M =F après la ménopause) Alimentation : bière, alcools forts, protéine animales Arthritis Rheum 2005; 52 : 283-9 Obésité ++ ( prévalence goutte) BMI>35 RR : 3 Arch Intern Med 2005; 165 : 74 -8

Goutte : syndrome métabolique Hyperuricémie SD hyperinsulinisme Obésité Diabète Hyper TG : 50 – 75% de gouttes Rheum Dis clin North AN 2006; 32 : 225 - 73

Goutte et HTA Hyperuricémie : 1/3 des HTA RR goutte chez HTA = 2.31 RR / goutte – Diurétique = 1.77 Arch Intern Med 2005 ; 165 : 742 – 8 Corrélation : uricémie / TA ? Hypertension 2003 ; 42 : 247 – 52 Hyperuricémie pathogènie HTA?

Goutte et Risque Cardio-Vasculaire Etude 50.000 (25 – 60 ans) / 5.4 ans Uricémie > 85mg/l (510µmol/l) : mortalité (RR : 1.62) Maladies Coron. (R : 1.52) AVC (RR : 2.33) Hépatique (RR : 3.58) IR (RR : 2.33) J.Epidémiol 2000 ; 10 : 403 – 9 Hyperuricémie Mortalité cardiovasculaire Uricémie<64mg/l (380µmol/l)

►Hyperuricémie dépistage fact. risque CV EN RESUME Hyperlipémie Diabète HTA Pathologie Cardio-Vx ►Hyperuricémie dépistage fact. risque CV ► Traitement Hyperuricémie cible thérapeutique?!

Métabolisme de l’acide urique L’acide urique = terme ultime du catabolisme des purines. Les trois origines des purines sont : *La purinosynthèse de novo . * Le catabolisme des Ac nucléiques endogènes.  * Le catabolisme des Ac nucléiques exogènes. L’élimination de l’acide urique se fait par l’uricolyse intestinale et l’élimination rénale. Absence d’uricase chez l’Homme ne permet pas la dégradation de l’acide urique en allantoïne.

Goutte Hyperuricémie asymptomatique Accès goutteux Maladie goutteuse (3 à 5 crises) Goutte tophacée

Le métabolisme de l ’acide urique Apport alimentaire viandes féculents... Pool purines Guanine Adénine Ac inosinique Métabolisme cellulaire Allopurinol Febuxostat HGPRT Xanthine oxydase Hypoxanthine Acide urique xanthine Élimination digestive Élimination rénale 1° - La surcharge urique est essentiellement liée dans la goutte primitive à une exagération de la synthèse endogène des purines, dont l'acide urique est le catabolite ultime. En effet, parmi les autres facteurs susceptibles d' accroître le 'pool" de l'acide urique, l'exagération du catabolisme tissulaire n'intervient pas, tandis que l'augmentation des apports puriniques alimentaires et la diminution de l'élimination rénale ne jouent qu'un rôle accessoire ou occasionnel. 2° - Les raisons de cet "emballement" de la synthèse endogène de l'acide urique demeurent mal précisées. L'acide urique provient du métabolisme des nucléotides. La première étape de la dégradation des nucléoprotéines est réglée par la phosphoribosyl pyrophosphate synthétase (PRPP synthétase). Puis les nucléotides sont transformés en nucléosides, eux mêmes métabolisés en acide urique. L'acide urique provient de la xanthine grâce à la xanthine oxydase. Les purines peuvent être reconverties en nucléotides, en particulier par l'hypoxanthine guanine phosphoribosyl transférase (HGPRT). Le mécanisme exact du dérèglement métabolique dans la goutte habituelle primitive de l'adulte demeure inconnu bien que l'on suppose une anomalie enzymatique. Par contre des gouttes enzymopathiques sont connues : le déficit en HGPRT conduit à une forme exceptionnelle de goutte qui se voit chez le nourrisson (syndrome de LESCH et NYHAN); et plus rarement d'autres perturbations sont décrites comme l'hyperactivité de la PRPP synthétase. Allantoïne U.Oxydase

Nucléoproteines endogènes et exogènes Acides nucléiques Nucléotides Cycle long Déficit en HGPRT Synthèse de NOVO  Acide inosinique Hypoxanthine Xanthine Oxydase Xanthine Xanthine Oxydase Uricase Allantoïne Acide urique

Chez le sujet normal, le pool miscible de l’acide urique varie selon les individus de 600 à 1600 mg. Environ 65% de l’acide urique du pool se renouvelle quotidiennement. Le taux de renouvellement de l’acide urique correspond donc à la somme de l’uricolyse intestinale et de l’uricoélimination rénale. Chez le goutteux, le pool miscible de l’acide urique est augmenté de 2 à 25 fois et davantage dans la goutte tophacée.

Mécanisme de l’hyperuricémie Excès de production d’acide urique: *Augmentation de la purinosynthèse de novo: déficit de l’activité de l’enzyme HGPRT *Augmentation du catabolisme des Ac N endogènes : lyse cellulaire ++ et rapide. *Augmentation du catabolisme des acides nucléiques alimentaires.  Défaut d’élimination : Insuffisance rénale, diurétiques (thiazidiques, furosémide), déficit en glucose-6-phosphate, acidocétose… Les hyperuricémies sont primitives ou secondaires.

La crise de goutte La présence d’une hyperuricémie pendant des années  dépôt de cristaux d’urate de sodium dans le cartilage articulaire et la membrane synoviale. Ces « microtophus » peuvent se rompre et libérer les cristaux dans la cavité articulaire. Les cristaux sont phagocytés par les cellules bordantes de la synoviale qui libèrent de nombreuses cytokines pro-inflammatoires  les signes généraux et locaux. Caractère autolimité à quelques jours.

Physiopathologie de l’inflammation microcristalline rôle pivot du TGF - β et switch monocytes - macrophage

Rôle de l’inflammasome – IL–1β NALP3

Circonstances déclenchantes de la crise de goutte L’accès de goutte est parfois déclenché : *excès alimentaire ou alcoolique, *traumatisme portant sur l’articulation, traumatisme à distance, microtraumatismes répétés. *efforts musculaires intenses, *exposition au froid ou à l’humidité, *infections, *médicaments hyper-uricémiants (les diurétiques…), *début d’un traitement hypouricémiant, *chirurgie, IDM, agression psychique ...

Crise aigue typique du gros orteil Le premier accès frappe le gros orteil ds 2/3 des cas. Divers prodromes annoncent, parfois, la crise. Début brusque, douleur atroce faisant redouter le moindre contact, recrudescence nocturne. Gonflement volumineux et impotence fonctionnelle++ Peau rouge, luisante, lisse. La moindre tentative de mobilisation est atrocement douloureuse. Fièvre. Hyperleucocytose (polynucléose neutrophile), VS augmentée, hyperuricémie inconstante, RX normale. La crise dure 5 à 10 jours, les signes locaux s’atténuent puis disparaissent.

Atteinte de la MTP gros orteil

La goutte chronique Les crises tendent à devenir plus fréquentes. Rarement révélatrice, survient après des années d’évolution. Elle est due aux précipitations d’urate de sodium dans les tissus. Le tophus goutteux : concrétion uratique blanchâtre, visible sous la peau, quasi-pathognomonique, d’installation insidieuse, indolore, molle ou dure. Le tophus siège avec prédilection au bord libre de l’hélix, olécrane, mains, pieds, articulations atteintes ou tendon d’Achille...

Tophi goutteux

L’arthropathie goutteuse Douleur mécanique. Enraidissement et/ou gonflement articulaire. Destructions ostéo-cartilagineuses avec tophi  Déformation articulaire. Radiologie: *géodes à l’emporte pièce assez évocatrices : arrondies ou ovalaires, taille variable, au voisinage de l’articulation, perte de substance à contour polycyclique assez caractéristique. *proliférations ostéophytiques réactionnelles. *pincement articulaire.

Atteinte MTP et IP du gros orteil

Les manifestations rénales Fréquentes, font la gravité de la goutte et engagent le pronostic vital. La lithiase rénale : présente chez 20 à 40% des goutteux. *Deux facteurs essentiels : l’hyperuraturie ( 600 mg/j) et l’hyperacidité urinaire. *Coliques néphrétiques *Hématurie, infections urinaires *Calculs petits, radiotransparents, mis en évidence par l’UIV ou l’échographie.

Les manifestations rénales La néphropathie goutteuse : 10 à 20% des cas. *Se voit dans la goutte tophacée. *Néphropathie interstitielle chronique due à une précipitation des cristaux d’urate dans la médullaire rénale. *L’évolution vers l’insuffisance rénale chronique est la règle sans traitement hypouricémiant. *Hématurie, Leucocyturie, Proteinurie, HTA. Néphropathie aigue anurique due à une précipitation intra-tubulaire d’acide urique, rare, vue au cours des hyperuricémies très élevées (ttt des hémopathies).  

Formes cliniques *F. symptomatiques : pseudophlegmonneuse, atténuée, subintrante…   *F. topographiques  *F. selon l’étendue *F. selon le terrain La goutte du jeune : avant 30 ans la goutte est rare La goutte des transplantés : co-prescription de diurétiques et ciclosporine. La goutte féminine : rare, habituellement après la ménopause. Fréquence des formes polyarticulaires avec atteinte préférentielle des mains. *F. étiologiques des gouttes secondaires Hémopathie, Insuffisance rénale chronique, Saturnisme, Médicaments … *F. évolutives

Goutte enzymopathique Déficit en HGPRT: Complet : maladie de Lesh Nyhan Encéphalopathie avec auto-mutilation Retard psychomoteur +++ Coliques néphrétiques précoces et insuffisance rénale Partiel : Goutte précoce et sévère Hérédité récessive liée au sexe (frappe le garçon et transmise par la femme). Augmentation de l’activité de PRPP transférase Anomalie de la Glutathion réductase Déficit en Glucose-6-phosphate.

Évolution Variable. Souvent les crises surviennent au début 1 à 2 fois/an, puis les crises se rapprochent. 10 à 20 ans après, apparaissent les tophi, l’arthropathie uratique et l’insuffisance rénale. Certaines gouttes sont très graves (début avant 30 ans, crises subintrantes, tophi et arthropathie dès la première année.) D’autres gouttes sont bénignes (crises très rares). Pronostic dépend de l’atteinte rénale.

Diagnostic+ Le diagnostic de goutte est clinique. Examen du liquide synovial, s’il est possible, permet de reconnaître les cristaux à bouts pointus intra ou extracellulaires fortement biréfringents, dissous par l’uricase. La présence de ces cristaux d’urate de sodium constitue le seul signe spécifique de l’accès de goutte. Augmentation de la vitesse de sédimentation globulaire, de la CRP. L’hyperuricémie est le signe biologique fondamental (> 420µmol/L), liquide synovial est de type inflammatoire. Sensibilité thérapeutique à la colchicine +++.

Criteres de l’ACR · Presence de cristaux d’urate dans le liquide synovial et/ou · Un tophus fait de cristaux d’urate prouves (chimie ou microscopie en lumiere polarisee) et/ou · Presence de 6/12 items cliniques, biologiques et radiographiques dans la liste suivante : 1. Inflammation maximale a J1 2. Plusieurs attaques d’arthrite 3. Presentation monoarticulaire 4. Rougeur 5. Douleur ou gonflement 1ere MTP 6. Monoarthrite 1ere MTP 7. Monoarthrite d’un tarse 8. Suspicion de tophus 9. Hyperuricemie 10. Gonflement asymetrique 11. Geodes sous-chondrales, sans erosion 12. Culture bacteriologique negative

Diagnostic différentiel Devant un accès goutteux:  arthrite septique, crise de chondrocalcinose articulaire, arthrite microcristalline à hydroxyapatite, début d’un rhumatisme inflammatoire chronique, RAA, Sarcoïdose... Devant une goutte chronique: Surtout la PR, les autres rhumatismes chroniques…

Traitement L’objectif du traitement est de : traiter la crise aiguë de prévenir la survenue de nouvelles crises, en maintenant une uricémie nettement inférieure à la normale. Colchicine est très efficace. Les traitements de fond sont indispensables. Les mesures diététiques sont toujours à considérer: régime hypopurinique, hypocalorique, suppression d’alcool, boissons abondantes, diurèse alcaline si lithiases uratiques.

Traitement de la crise  * Repos articulaire. * Glaçage articulaire. * Colchicine : 1 comprimé (1 mg) toutes les 8 heures le premier jour. La diminution de la posologie est progressive les jours suivants en fonction de l’état clinique et de la tolérance. Ensuite, continuer le traitement à 1 mg/j pendant au moins une semaine. * Anti-inflammmatoires non stéroïdiens (AINS) : si la colchicine est mal tolérée ou contre-indiquée. * Antalgiques. * Corticoïdes contre-indiqués.

Traitement de la dyspurinie Si clairance de l’acide urique est abaissée : prescrire un uricosurique (Benzbromarone (Désuric®)  Si clairance d’acide urique est normale ou augmentée : prescrire des inhibiteurs de l’urico-synthèse (Allopurinol (Zyloric®)) Ne commencer le traitement de fond qu’à distance d’une crise aiguë, sous couvert d’une protection par colchicine ou AINS pendant 2 ou 3 semaines. Règles hygiéno-diététiques : suivre un régime amaigrissant et pauvre en protides.

Syndrome X hyperuricémie – HTA ou HTG Association goutte – hyper TG : 50 – 75 % goutte – HTA : 50 %

Médicaments hors AMM goutte - hyperlipémie Fénofibhrate (Lipanthyl®) Hypolipémiant (TG)  Uricémie 20 %  Cl ac.urique 30 %

goutte - hyperlipémie + Fénofibrate 300mg/j ↓15% uricémie Etude 27 patients : hyperTG + hyper uricémie Benzbromarone 50 mg/j (n = 13) Allopurinol 200mg/j (n = 14) + Fénofibrate 300mg/j ↓15% uricémie ↑50% Cl ac.urique Ann Rheum Dis 2003; 62 : 497 – 8 Fénofibrate + Allopurinol > Fénofibrate + benzbromarone Rev. Rhum 2007 ; 74 : 624 – 626

goutte - hyperlipémie Etude : 2 patient (Hyper U + Hyper TG) Fénofibrate en monothérapie  accès goutteux  Ac urique Clin Rheumatol 2003 ; 22 : 73 – 6 (Abst)

goutte - hyperlipémie Fénofibrate : goutte + hyperlipidémie (ayant une réponse incomplète à l’allopurinol) Rev. Rhum 2007 ; 74 : 624 - 626

goutte - HTA Losaratan Antihypertenseur Antagoniste des récepteurs de l’angiotensine װ Effet uricosurique

goutte - HTA + Losartan 50mg/j à 3 mois ↓10% uricémie Etude 25 patients : HTA + hyper uricémie Benzbromarone 50 mg/j (n = 13) Allopurinol 200mg/j (n = 12) + Losartan 50mg/j à 3 mois ↓10% uricémie Ann Rheum Dis 2003; 62 : 497 – 8

goutte - HTA Le losartan : hypertendus et hyperuricémique (sous diurétique) Rev. Rhum 2007 ; 74 : 624 - 626

Vitamine C et hyperuricémie Etude 184 patient Gpe Vit C 500 mg/j Gpe placebo 2 Mois : Gpe Vit C  uricémie 24 µmol/l  Cl creat 4 ml/mn (P < 0,0001) Arthritis Rheum 2005 ; 52 : 1843 - 7

Conclusion La goutte est la maladie articulaire provoquée par la surcharge en acide urique de l’organisme. Les manifestations articulaires sont de deux types : Des accès d’arthrite aiguë microcristalline. Des arthropathies provoquées par les dépôts d’urate dans les articulations après plusieurs années d’évolution. La goutte est beaucoup plus rare que l’hyperuricémie. Le traitement est efficace.

QCM 1/ La goutte se caractérise par A - Des accès articulaires aigus et récidivants. B - Une uricémie < 360 µmol/l. C - Une localisation au niveau du genou ds 70% des cas. D - Une localisation rare au niveau des articulations du pied E – Une prédominance féminine surtout avant la ménopause. 2/ La goutte est : A - Plus fréquente que l’hyperuricémie. B - Une maladie métabolique. C - Une maladie des riches, obèses. D - Une maladie toujours secondaire. E - Due à une anomalie du métabolisme des purines.

3/ Au cours de la goutte aigue : A - Le premier accès frappe le gros orteil dans 2/3 des cas. B - Le début est brusque. C - La douleur est atroce. D - Les signes inflammatoires locaux sont toujours minimes. E - Il existe parfois une fièvre. 4/ La goutte : A - Est une maladie infectieuse. B - Est due à une surcharge de l’organisme en acide urique. C - Se caractérise par des manifestations articulaires toujours sous forme d’accès aigu. D - Se déclenche toujours après un traumatisme E - Peut donner une insuffisance rénale

5/ La goutte chronique : A – s’installe de façon insidieuse B – se caractérise par des tophi goutteux C – survient malgré un traitement bien conduit D – ne se complique jamais d’atteinte rénale E – se caractérise par une arthropathie chronique destructrice 6/ Le traitement de la goutte comporte : A - Repos et glaçage articulaire. B - Une alcalinisation des urines. C - Des règles hygièno-diététiques. D - L’utilisation de la colchicine à une dose progressive de 1 à 3 mg/j. E - L’utilisation de la colchicine à vie.

Cas clinique Un homme de 56 ans, obèse, hypertendu sous Lasilix®, se plaint de douleur et de gonflement du gros orteil droit, évoluant depuis 2 jours avec impotence fonctionnelle importante. L’interrogatoire note la notion de crises antérieures soulagées spontanément. 1/ Quel(s) est (sont) le (les) diagnostic(s) le(s) plus probable(s) ? A- Polyarthrite rhumatoïde B- Arthrite septique C- CCA D- Goutte E- Lupus systémique

2/ Quels sont les éléments en faveur du diagnostic de crise de Goutte 2/ Quels sont les éléments en faveur du diagnostic de crise de Goutte ? A- Homme de 56 ans B- Obésité C- Traitement par Lasilix® D- Arthrite aigue E- Localisation au niveau du gros orteil F- Fièvre 3/ Informations à rechercher en faveur du diagnostic de Goutte ? A- Présence de foyer infectieux B- Traumatisme de l’articulation touchée C- Notion de repas copieux et arrosé D- Présence de tophus E- ATCD de lithiases rénales

4/ Comment confirmer le diagnostic 4/ Comment confirmer le diagnostic ? A- Radiographie standard de l’articulation touchée B- Ponction articulaire et recherche de microcristaux C- Dosage de l’uricémie D- Dosage de l’uricurie E- Sensibilité à la Colchicine 5/ Conduite à tenir : A- Repos et glaçage articulaire B- Colchicine® à la dose de 1mg/Kg/j C- Antibiotique en association à la colchicine D- Traitement hypouricémiant n’est pas indispensable E- Arrêt du Lasilix ®

QROC Quel est le risque évolutif majeur de la goutte ? Citer 3 circonstances déclenchantes possibles de la crise de goutte ? Définir le tophus goutteux ? Donner les caractéristiques des microcristaux de la goutte ? Quels sont les objectifs du traitement de la goutte ?