METASTASES CEREBRALES : RADIOCHIRURGIE ET/OU IRRADIATION CEREBRALE TOTALE CRONOR le 16/12/2006 Louis GRAS, Sylvain DEWAS Service de Radiothérapie

Préambule Problématique actuelle: Développement de techniques de stéréotaxie sur le plan qualitatif : -knife STIC stéréo Cyber-knife une région « Nord », en bonne voie de développement, sur l’acquisition de matériels Ces traitements sont-ils l’avenir de la radiothérapie ? Vont-ils permettre des gains significatifs en survie, en qualité de vie ? Le premier terrain d’application et actuellement toujours numéro 1 de la stéréotaxie fut et reste les tumeurs cérébrales bénignes. Mais tout types confondus, les métastases cérébrales sont les premières tumeurs en fréquence. La généralisation des équipements de stéréotaxie sera t-elle intéressante pour tous ces patients ou devrons nous les sélectionner, et qui seront-ils?

Métastases cérébrales Selon les séries 25-50%, des tumeurs cérébrales sont des métastases Primitifs : mélanome, poumon, sein, rein, colon 40% des décès sont dû à des métastases incontrôlées Médiane de survie = 1 mois WBRT : médiane 3 à 6 mois Posner Rev Neurol 1992 Walker Neurology 1985 Delattre Arch Neurol 1998

Chirurgie des métastases +/- WBRT 3 études randomisées comparant Chirurgie à Chirurgie + WBRT pour des patients ayant une localisation unique : Patchell NEJM 1990 et Vetch Ann Neurol 1993 médiane de survie 10 MOIS/ 6MOIS (p < 0,01) bénéfice en qualité de vie Mintz Cancer 1996 pas de bénéfice : ni en survie, ni en qualité de vie

Méta-analyse: L’efficacité de la Radiochirurgie seule ou en combinaison avec l’irradiation cérébrale totale pour une ou plusieurs métastases cérébrales Tania Stafinski,Gian S. Jhangri, Elizabeth Yan, Devidas Menon Cancer Treatement Reviews (2006) 32

Méta-analyse Types d’études: 3 études randomisées contrôlées : Andrews et al. (2004) Chougule et al. (2000) que sur l’abstract Kondziolka et al. (1999) 1 études rétrospectives de cohorte : Sneed et al. (2002) Andrews DW et al. RTOG 9508. Lancet 2004. Chougule PB et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000. Kondziolka D et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999. Sneed PK et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002.

Méta-analyse Patients: >18 ans métastases cérébrales < 4 cm ( CT, MRI, PET) non préalablement traité par RT cérébrale  quelque soit le primitif et quelque soit le contrôle du primitif KPS >70%

Méta-analyse Types de traitements: Objectifs primaires: SRS: Linac ou -knife 16 à 24 Gy WBRT 30 à 50 Gy 2 types de comparaisons WBRT+SRS vs WBRT ou SRS vs WBRT+SRS Objectifs primaires: survie qualité de vie performance status (Karnofsky)

Objectifs secondaires: contrôle local mort d’origine neurologique, par métastases cérébrales incontrôlées effets secondaires précoces à 30 jours tardifs à 90 jours

Résultats : Types des études : SRS + WBRT / WBRT seul SRS + WBRT / SRS seul WBRT / SRS Chougule et al.

Résultats : Andrews et al. 2004 N = 300 WBRT / WBRT + SRS 37 Gy +/- 15 à 24 Gy Chougule et al. 2000 N = 67 WBRT / WBRT + SRS/ SRS 30 Gy +/- 20 Gy Kondziolka et al. 1999 N = 27 30 Gy +/- 16 Gy Andrews DW et al. RTOG 9508. Lancet 2004. Chougule PB et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000. Kondziolka D et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999.

Résultats : Une étude rétrospective comparative de cohorte : Sneed et al. 2002 N = 569 WBRT +SRS / SRS 30 à 50 Gy Sneed PK et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002.

Résultats : SURVIE WBRT + SRS / WBRT Résultats globaux Surveillance à 24 mois Pas de différence significative HR (95%) à 0,86 [0,70 – 1,05] avec p = 0,54 Addition de SRS ne semble pas augmenter la survie

Résultats : SURVIE Analyse en sous-groupe : Présence d’une ou plusieurs métastases cérébrales Métastases uniques : HR = 0,77 [0,6 – 0,98] Métastases multiples : HR = 0,90 [0,53 – 1,52] Pas de différence en survie si présence de métastase extra cérébrales : HR = 0,84 [0,57 – 1,22]

Résultats : SURVIE WBRT + SRS / SRS : Sneed et Chougule Pas de différence HR = 0,99 [0,84 – 1,17] Addition de WBRT ne semble pas augmenter la survie Pas de différence pour les sous-groupes

Résultats : QUALITE DE VIE WBRT + SRS / WBRT Pas de différence WBRT + SRS / SRS

Résultats : AUTONOMIE FONCTIONNELLE Augmentation de l’autonomie fonctionnelle à 6 mois dans le bras WBRT + SRS versus WBRT IK : 43% vs 27% p=0,03

Résultats : CONTRÔLE LOCAL WBRT + SRS / WBRT Amélioration du contrôle local à 24 mois HR = 0,49 [0,33 – 0,74] p< 0,005 WBRT + SRS / SRS Pas d’analyse disponible

Résultats : mort par progression cérébrale WBRT + SRS / WBRT Pas de différence significative RR = 0,95 [0,66 – 1,35] WBRT + SRS / SRS Pas d’études disponibles

Résultats : EFFETS SECONDAIRES WBRT + SRS / WBRT : Pas de différences significatives pour les effets tardifs comme précoces RR = 1,07 [0,69 – 1,69]

Les BIAIS : Méthodologie : Biais de sélection : Biais de performance : Une seule étude avec population importante Temps inclusion long Biais de sélection : Choix des patients très strict : patient en bon état général… Biais de performance : Aucune étude en double aveugle !!! Pas de contrôle des traitements associés (corticothérapie…)

Les BIAIS : Biais de détection : Suivi tout les trois mois : intervalle significatif Plusieurs centres

Discussion : Survie : WBRT = SRS = WBRT + SRS Étude SRS / WBRT ? SAUF : Métastase unique Supériorité à 24 mois WBRT + SRS versus WBRT Mais supériorité WBRT + SRS versus SRS ?

Discussion : Qualité de vie et autonomie : Contrôle local : Difficulté car pas étudier de façon systématique Peu de survie à 24 mois Semble avoir un gain SRS + WBRT Contrôle local : Gain SRS + WBRT mais aucune conséquence en survie

Conclusion : Deux études qui défendent l’apport de SRS : Mais application limitée Évaluation nécessaires : effectifs plus grand pour étude complémentaire en sous-groupe Temps d’inclusion trop long Andrews DW et al. RTOG 9508. Lancet 2004 Kondziolka D et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999.

Conclusion : Recommandation : Métastases multiples (>3) : WBRT Métastases uniques : WBRT + SRS Sélections des patients indispensables Stabilisation maladie extracérébrale indispensable +++ Possible jusqu’à 3 métastases

Conclusion : Place de WBRT : Perspectives : Reste traitement de référence Ordre chronologique reste à déterminer Post chirurgie conventionnelle systématique ? Perspectives : Évaluation nécessaire SRS / WBRT Évolution de SRS ? Place la chirurgie versus SRS : aucune étude prospective Changer les objectifs d’études : récupération neurologique…