High genomic deleterious mutation rates in hominids Eyre-Walker & P. D. Keightley Letters to Nature, Jan. 99.

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Transcription de la présentation:

High genomic deleterious mutation rates in hominids Eyre-Walker & P. D. Keightley Letters to Nature, Jan. 99

Présentation du problème De nouvelles mutations délétères apparaissent à chaque génération. Les individus qui les portent sont contre- sélectionnés. La proportion d’individus éliminés est: 1-e -U Où U = Taux de mutation délétère par diploïde Si U » 1 la population s’éteint.

Objectif de l’étude Estimer U (Taux de mutation délétère) chez les Hominidés.

Méthodes Estimer le taux de mutation total. Dans les zones non-codantes: Taux de substitution = Taux de mutation car il n’y a pas de sélection (mutations neutres). Estimer la différence entre la vitesse d’évolution réelle et la vitesse d’évolution sous l’hypothèse neutre. Dans les zones soumises à sélection, des mutations sont éliminées et la vitesse d’évolution est donc moindre.

Défauts de la méthode Incertitudes statistiques Nécessité de séquençage extensif Taux de mutation variable dans le génome

Solutions Utiliser deux méthodes statistiques différentes pour estimer les taux de mutations Se restreindre aux régions codant pour des séquences protéiques:  Séquençage faisable  Taux de mutation plus homogène.

Protocole 46 séquences de gènes humains ancestraux, après la divergence avec le chimpanzé  Alignements (avec les homologues chez le chimpanzé)  Taux de transition (K ts ) Taux de transversion (K tv ) Estimation de la proportion de sites auxquels une transition (N ts ) ou une transversion (N tv ) change l’AA codé.

Nombre attendu de mutations non synonymes sur un gène de longueur L: N a = L(K ts N ts + K tv N tv ) N a × 46 gènes = 231 Ces mutations sont toutes conservées sous l’hypothèse neutre. Nombre observé de mutations non synonymes: N o = 143 Nombre estimé de mutations délétères: N d = N a – N o = 88 On suppose que les mutations délétères sont éliminées.

Conversion en taux de mutation par personne et par génération: Génomes Nb de gènes par génome Nb de pdb moyen par gène Temps de génération No ou Nd Temps depuis la divergence Nb de pdb séquencées

Résultats Taux de mutation non-synonyme total: M = 4.2 (±0.5) Taux de mutation délétère: U = 1.6 (±0.8)

Critiques Nombre de gènes sous estimé:  U 

Critiques Temps de génération sous estimé:  Age mères à la première reproduction: 27 à 28 ans  Age pères à la première reproduction: 32 à 35 ans  U 

Critiques Insertions et délétions ignorées  Participent au taux de mutation  U  10%

Critiques Séquences transcrites mais non traduites ignorées:  Séquences importantes pour l’expression du gène mais avec un niveau de contrainte sélective plus faible que les séquences codantes  les mutations délétères y sont éliminées moins vite. U = nvlles mut + mut fixées  U  10%

Critiques Représentativité de l’échantillon:  Contrainte sélective de l’échantillon très faible par rapport à d’autres vertébrés supérieurs.  2/3 de cette différence de contrainte sont expliqués par un effet spécifique de la famille des Hominidés, 1/3 restant imputable à l’échantillon

Critiques  Contrainte faible = moins de mutations délétères éliminées et N o est sur estimé.  Comme: N d = N a – N o N d est sous estimé  U  20%

Corrections Nb de gènes = Temps de génération = 30 ans Contrainte = 0.46 U corrigé = 3.1  Plus de trois « morts génétiques » par personne!!!

Bilan « Why aren’t we extinct? » 

Discussion Met en doute l’hypothèse d’un effet multiplicatif des mutations délétères  Possibilité d’épistasie synergique entre les mutations délétères.

Discussion Intérêt du sexe:  La reproduction sexuée implique un mélange des mutations délétères à chaque génération par recombinaison  certains individus accumulent les mutations alors que d’autres ne sont pas touchés  La contre-sélection de ces individus élimine de nombreuses mutations délétères en une fois et permet d’éviter l’extinction

Discussion Pourquoi la contrainte est-elle si faible?  Relaxation de la sélection  Fort taux de substitutions adaptatives  Fixation de mutations délétères chez espèce à faible Ne

Perspectives La conséquence de l’accumulation des mutations délétères sur notre santé est mal connue. « Nos maux de tête, ulcères, baisses de vision et autres tourments sont-ils le résultat de cette accumulation? »