LOCOMOTION-MOTILITE (Module 14) CAS CLINIQUE Une femme de 60 ans vous consulte pour une dorsalgie aiguë survenue brutalement, la veille, lorsqu’elle voulait prendre son petit fils dans ses bras. La douleur est majorée par la mobilisation du rachis, elle est sans irradiation et calmée par le décubitus. Les radiographies du rachis dorsal que vous demandez montrent un tassement vertébral isolé de D1O. Le cliché thoracique est normal. Vous évoquez le diagnostic d’ostéoporose post-ménopausique.   1° Quels facteurs de risque d’ostéoporose devez-vous rechercher par l’interrogatoire ?   2° Quel bilan biologique de première intention demandez-vous chez cette malade. Rédigez votre ordonnance.   3° Quel traitement symptomatique prescrivez-vous pour cette dorsalgie aiguë en attendant les résultats des examens biologiques. Rédigez votre ordonnance.  

LOCOMOTION-MOTILITE (Module 14) CAS CLINIQUE (suite) 4° En dehors d’une éventuelle altération de l’état général, quels signes d’interrogatoire, absents chez cette malade, auraient pu orienter vers une localisation osseuse secondaire ?   5° L’interrogatoire révèle dix ans plus tôt une fracture de Pouteau-Colles survenue classiquement après une glissade sur un trottoir mouillé. . Si vous aviez été amené à examiner cette malade après cette fracture de Pouteau-Colles auriez-vous demandé un autre examen complémentaire que les radiographies et une enquête biologique ? lequel ? 6° Chez cette malade de 60 ans, les différentes investigations complémentaires ont permis de confirmer le diagnostic d’ostéoporose post-ménopausique. Vous revoyez la malade pour lui prescrire un traitement de prévention de nouveaux tassements vertébraux. . Quel traitement prescrivez-vous ? Pendant combien de temps ? . Rédigez votre ordonnance.

DEFINITION DE L’OSTEOPOROSE EN 1997 « une maladie générale du squelette caractérisée par une masse osseuse basse et une altération de la micro-architecture du tissu osseux conduisant à une augmentation de la fragilité osseuse avec risque accru de fracture ».

OSTEOPOROSE : CLASSIFICATION 1° Ostéoporose primaire 1.1 Ostéoporose post-ménopausique Trabéculaire Tassements vertébraux, fractures du poignet 1.2 Ostéoporose sénile Trabéculaire et corticale Fractures du col fémoral 2° Ostéoporoses secondaires

EPIDEMIOLOGIE ET FACTEURS DE RISQUE FACTEURS RACIAUX NOIRS POLYNESIENS MASSE OSSEUSE HISPANIQUES CAUCASIENS ASIATIQUES EUROPE : FRANCE ET ITALIE << TURQUIE

QUELLE EST L’AMPLEUR DU RISQUE Parmi les 400 000 femmes qui atteignent chaque année l’âge de la ménopause en France. 160 000 femmes souffriront d’une fracture ostéoporotique d’ici la fin de leur vie.

FRACTURES = COMPLICATIONS DE L’OSTEOPOROSE _____________________________ CHAQUE ANNEE EN FRANCE 55 000* nouvelles fractures du poignet 60 000 * nouvelles fractures vertébrales* (tassements) symptomatiques 52 000 nouvelles fractures de l’extrémité supérieure du fémur * estimation

FACTEURS DE RISQUE DE L’OSTEOPOROSE Carence estrogénique Age avancé Sexe féminin Race blanche ou asiatique Hérédité Petite taille, maigreur Excès tabac, alcool Sédentarité Faible apport calcique

BIOLOGIE RECHERCHE D’UN MYELOME Electrophorèse des protéines sériques Electrophorèse des protéines urinaires ou protéinurie des 24h BILAN PHOSPHOCALCIQUE

BILAN PHOSPHOCALCIQUE OSTEOMALACIE ENQUETE SPECIFIQUE H.P.T ? OSTEOPOROSE BILAN NORMAL

CONSTRUCTION OSSEUSE : LES MOYENS D’EVALUATION DE L’OSTEOPOROSE II- LES PARAMETRES BIOLOGIQUES CONSTRUCTION OSSEUSE : PH-ALC RESORPTION OSSEUSE : CTX urinaires

OSTEOPOROSE JUVENILE OSTEOPOROSE MASCULINE HYPERTHYROIDIE ? TSH ultrasensible H P T ? PTH intacte HYPERCORTICISME ? : cortisol libre urinaire des 24 H

EXAMENS COMPLEMENTAIRES BIOLOGIE : bilan phospho-calcique normal électrophorèse sang normale protéinurie négative absence de signes inflammatoires RADIOGRAPHIES : existe-t-il un tassement ? quelle est sa nature ?

Zone d’analyse au rachis lombaire

Position du patient lors de l’enregistrement au rachis lombaire Décubitus dorsal Jambes surélevées à 90° (diminution de la lordose lombaire) Bassin et D12 visibles Rachis centré Séparation des vertèbres contrôlée

Zone d’analyse au col fémoral

LES MOYENS Traitement Hormonal Substitutif : THS ou THM Jusqu’en 2004 presque systématique, sauf contre-indication (accidents thrombo- emboliques) - augmentation de la DMO - diminution du nombre de fractures - diminution des troubles climatèriques

La perte osseuse à l’âge adulte Avant la ménopause perte osseuse faible I. Après la ménopause perte osseuse accélérée II. 3e - 4e âges Ralentissement de la perte osseuse III. 40 60 80 Densité osseuse Hommes - 20 à - 30 % Femmes - 35 à - 50 % I II III Age (années) Le processus de perte osseuse est universel mais plus prononcé chez la femme que chez l ’homme. Au cours de leur vie, les femmes perdront 30 à 50 % de leur capital osseux, alors que les hommes n ’en perdront « que » les 2/3. Chez la femme on peut identifier 3 phases dans le temps concernant cette perte osseuse. I. Phase de pré-ménopause : la masse osseuse décroît légèrement et progressivement. II. Phase de ménopause récente (post ménopause) : Immédiatement après la ménopause, la perte osseuse s ’accélère et est directement liée au déficit en estrogènes. III. Phase post ménopause (>70 ans): perte osseuse plus progressive liée en partie à la carence en estrogènes et en partie aux facteurs liés à l ’âge, facteurs indépendants du sexe. D'après Riggs BL; Melton LJ. NEJM, 1986,314:1676-1686

Effets des estrogènes sur la perte osseuse Contenu minéral osseux – métacarpe (mg/mm) 44 42 B C 40 38 Placebo (moyenne ± ET) 36 Groupes traités par les estrogènes Traitement débuté lors de l’ovariectomie A. Traitement débuté 3 ans après l’ovariectomie B. Traitement débuté 6 ans après l’ovariectomie C. Traitement Préventif Comme l’a montré Lindsay dès 1991, le traitement par estrogènes est efficace pour prévenir la perte osseuse même après l ’installation de la ménopause. Ceci compense le défaut de secrétion estrogénique enregistré à cette période de la vie. Dans l ’étude présentée ici, 3 groupes de patientes ovariectomisées ont été analysés : A. traitement débuté au moment de l ’ovariectomie B. traitement débuté 3 ans après l ’ovariectomie C. traitement débuté 6 ans après l ’ovariectomie L ’effet du traitement est efficace tant qu ’il est administré avec une conservation de l ’intégrité de l ’os cortical jusqu ’à 10 et 15 ans de traitement. On remarque cependant que plus tôt le traitement est commencé, plus il est efficace pour maintenir le niveau de masse osseuse. 34 25 30 4 8 12 16 Années après ovariectomie Lindsay R, Am J Med 91 (suppl 5B): 5B-10S-5B-13S, 1991

Etude WHI Etude randomisée - 16 808 femmes de 50 à 79 ans THS Estrogènes conjugués équins & acétate de médroxyprogestérone Placebo Cancers sein, endomètre et colon, AVC, thrombose V., accidents coronariens, fractures du col du fémur

Résultats Cancer sein Thromboses Ac. Coronariens AVC Cancer colon Fractures du col RR 1.26 2.13 1.29 1.41 0.63 0.66 IC 95% 1.00 – 1.59 1.39 – 3.25 1.02 – 1.63 1.07 – 1.85 0.43 – 0.92 0.45 – 0.98 / 10 000 AF + 8 + 7 - 6 - 5

! Etude MWS Etude d’observation – Grande Bretagne Un million de femmes de 50 à 64 ans 50% avec THS, 50% sans THS, 9634 cancers du sein Nombreux biais Mais population européenne et produits similaires à ceux utilisés en France !

THM en 2007 Recommandations de l’AFSSAPS: Indications « THS indiqué chez les femmes ménopausées présentant un risque élevé de fractures mais seulement en cas d’intolérance ou de CI aux autres traitements indiqués dans la prévention de l’ostéoporose » Indications - Troubles climatèriques - Etre épouse de médecin Espoir : nouvelle formulation des recommandations  

LES MOYENS (2) RALOXIFENE : EVISTA ® OPTRUMA ® 1) THM 2) SERMs Selective Estrogène Receptor Modulator RALOXIFENE : EVISTA ® OPTRUMA ® 1 cp/j 60 mg Indications : 55ans à 70 ans Effets secondaires : Accidents Thrombo-emboliques Bouffées de chaleur en péri-ménopause Intérêt : Diminution de l’incidence des cancers du sein

Raloxifène More: 7705 femmes agées de 31 à 80 ans – 4 ans Réduction de l’incidence des fractures vertébrales de 46% Aucun effet prouvé sur fractures extra vertébrales Réduction du risque de récidive de fracture de 32% RR de Kc du sein = 0,38 (-62%) Pas de risque d’augmentation du Kc de l’endomètre et des ovaires

LES MOYENS (3) 1) THM 2) SERMS 3) BIPHOSPHONATES MODE D’ACTION Anti-resorptif protection de la surface osseuse action sur les précurseurs des ostéoclastes durée d’action de plusieurs années

BIPHOSPHONATES DANS L’OSTEOPOROSE ALENDRONATE : FOSAMAX® : 1 cp à 10 mg/j 30 mn avant le repas ou 1 cp à 70mg/semaine ou FOSAVANCE* (+ 400 U vit D) pendant 5 ans Possible oesophagite RISEDRONATE : ACTONEL® 1 cp à 5 mg/j 30 mn avant le repas ou 1 cp à 35mg/semaine pdt 5 ans IBANDRONATE : BONVIVA ® 1 cp à 150 mg/mois 1h avant le repas (once a month) Dans un an ? ZOLEDRONATE : ACLASTA ® perfusion (once a year)

Alendronate (FIT) une prévention rapide des tassements vertébraux 5,0 Réduction de 59 % des tassements symptomatiques (p = 0,03) 4,0 3,0 Placebo Incidence cumulée (%) 2,0 * * 1,0 * Alendronate * * Temps (mois) 6 12 18 24 30 36 * Significativement différent du placebo Black DM, et coll. JCEM. 2000; 85: 4118-4124.

Alendronate (FIT) une prévention rapide des fractures de hanche 3,0 * Significativement différent du placebo Réduction de 63% (p = 0,014) 2,0 Placebo Incidence cumulée (%) 1,0 * * * * . Alendronate Temps (mois) 6 12 18 24 30 36 Black DM, et coll. JCEM. 2000; 85: 4118-4124.

RISEDRONATE Etude princeps sur 3 ans : 3661 femmes < 85 ans avec 1 ou 2 fractures vertébrales Réduction du RR de nouvelle fracture de 41% et 49% Efficacité dès la première année Etude HIP: 9331 femmes 5445 (70 à 79 ans) avec ostéoporose densito. au col du fémur: diminution de 30% du risque de FESF 3886>80 ans avec au moins un facteur de risque d’ostéoporose: pas de différence significative Différence significative si DMO < 3.5

Biphosphonates Supplémentation calcique ou vitamino-calcique ( 1500mg de Ca ) surveillance Calciurie des 24h si hypercalciurie atcd de colique néphrétique hypocalciurie Ctx sériques ? (téloteptides c terminaux des ponts inter-chaine du collagène osseux) Densitométrie osseuse ?

LES MOYENS (4) - Anti-résorptif 4) Ranélate de strontium : PROTELOS ® 1) THM 2) SERMs 3) Biphosphonates 4) Ranélate de strontium : PROTELOS ® - Anti-résorptif - Ostéo-formateur 1 sachet/jour à distance d’un repas (au coucher) Précaution d’emploi : Patients à risque thrombo-embolique RR d’événement veineux thrombo-emboliques : 1,42 Attention : Densitométrie osseuse artificiellement augmentée

RANELATE DE STRONTIUM : PROTELOS ® Etude SOTI : 1649 femmes avec au moins une fracture vertébrale et un Tscore<- 2,5 durée de l’étude: 3 ans réduction significative de 41% du RR de nouvelles fractures vertébrales: Etude TROPOS : 5091 femmes >74 ans présentant ou non ATCD fracturaire avec DMO col <-2,5 , réduction à 3 ans de 16% du risque de fracture extra vertébrale réduction à 3 ans de 39% du risque relatif de nouvelles fractures vertébrales

RANELATE DE STRONTIUM : PROTELOS ® Etude SOTI : 1649 femmes avec au moins une fracture vertébrale et un Tscore<- 2,5 durée de l’étude: 3 ans réduction significative de 41% du RR de nouvelles fractures vertébrales: Etude TROPOS : 5091 femmes >74 ans présentant ou non ATCD fracturaire avec DMO col <-2,5 , réduction à 3 ans de 16% du risque de fracture extra vertébrale réduction à 3 ans de 39% du risque relatif de nouvelles fractures vertébrales

LES MOYENS (5) 5)TERIPARATIDE : FORSTEO * (PTH) 1) THM 2) SERMs 3) BIPHOSPHONATES 4) RANELATE DE STRONTIUM 5)TERIPARATIDE : FORSTEO * (PTH) Stimulateur de la formation osseuse Ostéoporose post ménopausique avérée avec au mois deux fractures vertébrales 1 injection sous-cutané/jour (20 microgrammes) pdt 18 mois au maximum Prix: 15 Euros/j ATCD Irradiation du squelette Passé de pathologie des para-thyroïde

TERIPARATIDE Forstéo Etude NEER sur 18 mois 1637 femmes âge moyen 69 ans avec T score < 2,5 dont 90% avaient fracture vertébrale supplément: Vit Ca recul de 24 mois réduction de l’incidence de nouvelles fractures de 65% réduction de l’incidence de fractures vertébrales multiples de 77%

INDICATIONS SELON L’AGE Avant la ménopause traitement de la cause THM ou SERMs Après la ménopause et avant 70 ans Autres Après 70 ans Biphosphonates ou Ranélate de Strontium A tous les ages : Tériparatide

OSTEOPOROSE CORTISONIQUE INDICATIONS: 7,5 mg pdt plus de 3 mois PRODUITS : Biphosphonates PRECAUTION : Densitométrie osseuse

TRAITEMENT VITAMINO-CALCIQUE Sujet âgé Ostéoporose corticale : fracture du col du fémur Note d’ostéomalacie avec hyperparathyroïdie secondaire: calciurie basse puis élevée : PHT Ca : 1 g ; vit D : 8OO UI Surveillance : calciurie des 24 H à MI Possible Traitement par dose de charge: ERGOCALCIFEROL : STEROGYL * 1 ampoule/an 600 000 U ZYMA* 1 ampoule 200 000 U, 2 fois/an

ETUDE DE MEUNIER (NEW England, 1992, 327, 1637-42) 327O femmes 84 + 6 ans Calcium 1,2 g ; vit D3 (800 u) pendant 1 an 45% des fractures du col 32 % des autres fractures non vertébrales 44% du taux de PTH

Recommandations de l’AFSSAPS, Oct 2004 Age > 80 ans INDICATION DU TRAITEMENT DE L’OSTEOPOROSE APRES FRACTURE DU COL DU FEMUR Traitement vitamino-calcique + traitement par biphosphonates ou Ranélate de Strontium Si tassement vertébral associé Si DMO effondrée (-3,5 DS) Recommandations de l’AFSSAPS, Oct 2004 Age > 80 ans Calcium, Vitamine D, Prévention des chutes Protecteur de hanche Bisphosphonate ou Ranélate de Strontium à envisager

AUTRES TRAITEMENTS Diurétiques thiazidiques après des périodes >3 ans augmentation modérée DMO corticale Statines impossible de conclure Régime alimentaire apport Vit Ca apport protidique 1g/Kg/j équilibre acide base alcool > 3 verres de vin / j Traitements non médicamenteux

AUTRES TRAITEMENTS Vertébroplastie amélioration douleur 50 à 70% risque fracturaire à long terme au voisinage d’une vertèbre tassée et cimentée ? Non documenté résultats comparables sujets de 75 ans / à sujets plus jeunes

Protecteurs de hanche externes Lauritzen. Lancet 1993;341:11-3 Principe

Protecteurs de hanche externes Lauritzen. Lancet 1993;341:11-3 Structure 4,0 cm Couche externe semi-rigide en polyéthylène haute densité e = 3 mm 19 cm 2,5 cm Couche interne en plastazote e = 12 mm 10,5 cm

Protecteur de hanche Evite 50 % des fractures (Lauritzen) Seconde fracture : 10 % des hospitalisations pour fracture de hanche Usage des protecteurs de hanche après fracture réduirait de 5 % le nombre total des fractures

Aménagement du domicile

CONCLUSIONS intérêt du traitement préventif intérêt du traitement curatif après la première fracture car une fracture est prédictive de fractures ultérieures

RAPPEL SUR LA STRUCTURE DE L’OS(1) Substance organique : fibres de collagène Substance minérale se fixant sur les fibres de collagène : Ca organisé en cristaux d’OHapatite Ph

RAPPEL SUR LA STRUCTURE DE L’OS (2) Selon l’agencement des fibres de collagène en travées : os spongieux : vertèbres os plats (OSTEOPOROSE TRABECULAIRE) en lamelles concentriques :corticale des os longs (OSTEOPOROSE CORTICALE)

REMODELAGE OSSEUX (1) Formation osseuse : 1° Ostéoblastose : Les ostéoblastes Produisent la substance ostéoïde, non minéralisée 2° Fixation du Ca sur la substance ostéoïde Vit D : 1,25 OHD3 Double hydroxydation : 25 OH : foie 1 OH : rein Paramètre d’évaluation : phosphatases alcalines ostéocalcine

REMODELAGE OSSEUX (2) Résorption osseuse : Ostéoclastose : Les ostéoclastes Paramètres d’évaluation : OH proline urinaires télopeptides du collagène :C terminaux N terminaux équilibre:formation et résorption

CLINIQUE aucun signe (la grande silencieuse) fractures : Fractures vertébrales : siège : rachis dorsal rachis lombaire facteur déclenchant : inexistant ou minime clinique : douleur brutale, intense 0 irradiation sédation au repos - Fracture des os plats : bassin sacrum fractures périphériques fémur poignet (POUTEAU COLLES)

BIOLOGIE (1) Electrophorèse des protéines sériques protéines urinaires recherche un myélome multiple Bilan phosphocalcique calcémie : 2,3 à 2,6 mmol/l phosphorémie 0,92 à 1,04 mmol/l calciurie des 24 H : 3 à 7 mmol/24 H 120 à 280 mg/24 H phosphatases alcalines créatininémie, créatininurie

BIOLOGIE (2) Autres examens 25 OHD3 : ostéomalacie PTH native Télopeptides urinaires

RADIOGRAPHIES augmentation de la transparence osseuse densitométrie osseuse fracture bénigne : respect des lignes anatomiques aucun ostéolyse maligne : perte des lignes anatomiques

ETIOLOGIES 1° Déminéralisations bénignes ostéoporose ostéomalacie hyperparathyroïdie 2° Déminéralisations malignes myélome tumeurs osseuses secondaires (métastases) tumeurs osseuses primitives

Madame Z, 52 ans, femme sportive et active,craint de subir le handicap fonctionnel et douloureux de sa mère qui a une ostéoporose vertébrale évoluée.

Obs 2 Calcémie = 2,28 mmol/l Phosphorémie = 1,21 mmol/l PAS = 80 UI (n : 30-90) Calciurie = 3 mmol/24 heures VS = 4/9 mm Electrophorèse des protides plasmatiques normale Absence de protéinurie

Obs 3 Monsieur Y glisse sur le verglas et ressent une violente douleur inguinale droite. Il lui est impossible de se relever seul. Conduit aux urgences de l’hôpital le plus proche, un cliché du bassin est réalisé…

Tériparatide Forstéo 1637 femmes âge moyen 69,5 ans avec T score <- 2,5 dont 90% avaient fracture vertébrale supplément: Vit Ca recul de 24 mois réduction de l’incidence de nouvelles fractures de 65% réduction de l’incidence de fractures vertébrales multiples de 77%

Autres traitements Vertébroplastie amélioration douleur 50 à 70% risque fracturaire à long terme au voisinage d’une vertèbre tassée et cimentée résultats comparables sujets de 75 ans / à sujets plus jeunes

Autres traitements Ranélate de strontium: 353 femmes avec au moins une fracture vertébrale et un Tscore<- 2,5 durée de l’étude: 2 ans réduction significative du RR: 0,56 de nouvelles fractures vertébrales 5091 femmes >74 ans présentant ou non ATCD fracturaire avec DMO col <-2,5 , réduction à 3 ans de 16% du risque de fracture extra vertébrale

Autres traitements Diurétiques thiazidiques après des périodes >3 ans augmentation modérée DMO corticale Statines impossible de conclure Régime alimentaire apport Vit Ca apport protidique 1g/Kg/j équilibre acide base alcool > 3 verres de vin / j

Raloxifène Optruma Evista More: 7705 femmes agées de 31 à 80 ans Réduction de l’incidence des fractures vertébrales de 46% Aucun effet sur fractures extra vertébrales

Biphosphonates Fosamax FIT 1: étude 3 ans 2027 femmes ménopausées avec un TV (67 ans) réduction de l’incidence de: 47% de nouvelle fracture vertébrale 51% de fracture de hanche FIT 2: étude 4 ans 4432 T score<-2,5 sans fracture réduction de l’incidence de: 50% de nouvelle fracture vertébrale 56% de fracture de hanche

Biphosphonates Actonel Etude HIP: 9331 femmes 5445 (70 à 79 ans) avec ostéoporose densito. au col du fémur: diminution de 30% du risque de FESF 3886>80 ans avec au moins un facteur de risque d’ostéoporose: pas de différence significative