La pharmacocinétique Introduction : définition et buts La pharmacocinétique a pour but d’étudier le devenir d’un médicament dans l’organisme. La détermination des paramètres pharmacocinétiques d’un médicament apporte les informations qui permettent de choisir les voies d’administration et d’adapter les posologies pour son utilisation future. On peut distinguer schématiquement 4 étapes dans la pharmacocinétique d’un médicament : — son absorption — sa diffusion dans l’organisme — son métabolisme — son élimination de l’organisme

différent de la pharmacodynamie, qui est l’action des médicaments et des substances chimiques sur l’organisme. La libération du principe actif correspond à la galénique.

Aspects qualitatifs Notions préalables • Le médicament est une substance exogène (xénobiotique) – Si elle pénètre dans l’organisme, – Son devenir ultime est d’être éliminée • Le devenir du médicament comprend 4 étapes, dites ADME – Absorption (pénétration) dans l’organisme – Distribution (diffusion) dans l’organisme – Métabolisme (biotransformations) – Élimination

L’Absorption concerne toutes les voies d’administration, à l’exception de la voie intraveineuse • Les étapes A, D et E nécessitent le franchissement de barrières physiologiquesLes différents compartiments de l’organisme – Passage de la molécule d’un site de l’organisme à l’autre – Transfert à travers les membranes biologiques (transferts transmembranaires)

Les différents compartiments de l’organisme Compartiment central = compartiment plasmatique  Compartiment périphérique = tissus Ex : schéma à un seul compartiment Simple excrétion proportionnelle à la concentration plasmatique Ex : schéma à 2 compartiments Il existe un 2ème compartiment : échange entre les 2

Les voies d’administration Les différentes voies d’administration : - Voie orale Les plus utilisées - Voie parentérale - Voie rectale - Voie sublinguale - Voie pulmonaire - Voie cutanée - Voie nasale

Figure 1. Différentes voies d'administration des médicaments

Mécanismes de traversée des membranes (1) Membrane cellulaire = double couche lipidique +protéines insérées Diffusion passive Diffusion facilitée Transport actif Filtration Pinocytose

Diffusion passive: Passage à travers la bicouche lipidique le mode le plus important du passage des médicaments. : Il se fait selon un gradient de concentration, Non saturable, Ne consomme pas d'énergie, Intéresse la forme « moléculaire »: liposoluble, non ionisée Intéresse la forme libre

Le Gradient de concentration Sens du gradient de concentration: Le médicament passe du milieu le plus concentré au milieu le moins concentré Ne nécessite pas d'énergie

La solubilité Les molécules hydrosolubles (très ionisable, polaire) pénètrent peu : Na+, K+, Cl-, molécules polaires même non chargées : glucose et protéines. Les substances qui pénètrent le plus rapidement: celles qui sont liposolubles et de faible taille.

L'ionisation Joue en sens inverse de la liposolubilité Médicament (AH ou BOH) ionisable en fonction du pH du milieu =>: changement de liposolubilité En effet, une molécule liposoluble à caractère acide (AH) se trouvant dans un milieu basique devient ionisée et donc hydrosoluble. Par conséquent, son passage transmembranaire diminue. pH digestif variable: estomac (pH=1) intestin (pH= 6 à 8) Le même médicament peut subir une ionisation à des degrés variables en fonction du pH rencontré le long du tube digestif => résorption variable

D-Fixation aux protéines plasmatiques (PP) La fixation des médicaments aux PP (surtout l'albumine) varie de 0% à 99%. A l'état libre (non liés aux PP), les médicaments liposolubles, en présence d'un gradient de concentration favorable, traversent les membranes lipidiques médicaments liés aux PP (ou aux protéines tissulaires) ne les traversent pas. Cet équilibre médicament-protéine [MP] est réversible. dans l'organisme, du fait de la circulation sanguine, il existe un équilibre dynamique, c'est-à-dire changeant.

La forme libre (non liée aux protéines plasmatiques ) diffuse à travers la membrane cellulaire en fonction du gradient de concentration. Il existe un équilibre entre les deux compartiments.

Diffusion facilitée Les mouvements du médicament se font dans le sens du gradient sont facilités par un transporteur vitesse supérieure à la diffusion passive Transporteur: phénomène de saturation, compétition (interactions médicamenteuses possibles). La diffusion se fait par l 'intermédiaire d 'une protéine de la membrane. N .B. Pas de dépense d 'énergie Se fait selon le gradient de concentration

Transfert transmembranaires

Diffusion passive

Diffusion passive Processus le plus habituel pour les médicaments • Concerne les molécules – De poids moléculaire inférieur à 600 daltons – Sous forme liposoluble, non ionisée et libre • Coefficient de partage eau/huile • pKa de la molécule et pH du milieu • Non liée aux protéines plasmatiques Diffusion

Diffusion passive Processus suivant la loi de Fick – Dépendant du poids moléculaire – Dans le sens du gradient de concentration – Non spécifique – Non saturable – Sans dépense d’énergie (pas besoin d’ATP) – Sans compétition entre molécule

Transport actif Passage d'une substance à travers une membrane contre un gradient de concentration ([c] médicament dans milieu 2 > [c] de médicament dans milieu 1) Formation complexe transporteur- molécule à transporter sur l'une des faces de la membrane Dissociation sur l'autre face libérant la molécule transportée. Il nécessite de l'énergie (ATP). Il est spécifique d'une substance ou d'un type de substance ( ex: le transport des acides aminés). C'est un mécanisme saturable. Il peut être inhibé et soumis à une compétition entre les molécules transportées (médicaments et substances endogènes, médicaments entre eux) :Possibilité d'interactions médicamenteuses.

Transport actif

Transport actif Fait appel à un transporteur membranaire – Indépendamment du gradient de concentration – Spécifique – Saturable – Énergie fournie par hydrolyse de l’ATP – Compétition entre molécules • Présents au niveau de très nombreux tissus – Limitent l’entrée ou favorisent l’extrusion des molécules

Transport actif

Absorption digestive Administration orale = per os • Avant d’arriver dans la circulation sanguine, le médicament: – Peut être dégradé dans la lumière du tube digestif – Doit franchir la barrière entérocytaire – Doit traverser le foie (hépatocytes et sécrétion biliaire) • Processus complexe impliquant: – Le franchissement de membranes – Une dégradation éventuelle par les enzymes extra et intracellulaires – Une possible activation par les enzymes • Caractérisé par le paramètre de biodisponibilité orale

Absorption Évolution des concentrations sanguines Concentration sanguine Absorption + Elimination +++ Absorption +++ Elimination + Temps