La vaccination antirotavirus est-elle justifiée malgré son prix ? DIARRHEES VIRALES Dominique GENDREL Hôpital Necker

Virus responsables de gastro-entérites virus classiques Rotavirus groupe A Norovirus Astrovirus Adénovirus 40/41 Sapovirus Les autres Aichi virus (Picornaviridae) Entérovirus (parechovirus) Rotavirus groupe B groupe C Coronavirus Torovirus Picobirnavirus

Diarrhées 1 336 000 morts < 5 ans OMS 2008 Mortalité : 8 795 000 enfants < 5 ans Diarrhées 1 336 000 morts < 5 ans 49% des morts surviennent dans 5 pays Inde, Nigeria, Zaire, Pakistan, Chine Lancet, Mai 2010

Mortalité par rotavirus avant 5 ans 460 000 morts (estimation pour l’année 2008) 22% en Inde 50% dans 5 pays Lancet Inf Dis 2012

Mortalité infantile et accès aux soins OMS , données 2008 par déclaration, in Lancet 2010 Population Nombre de décès < 5 ans par Diarrhée Pneumonie Méningite France Maroc Afr du Sud 60 M 35 M 48 M 3090 23591 75553 24 2917 6293 50 4063 8444 42 319 621 Brésil 190 M 66624 3543 5846 927 Congo 68 M 555 000 103 000 113 000 10 500

Diarrhées à rotavirus USA et reste du monde En 1 an 60 morts aux USA 600 000 morts dans les pays en développement tous < 5 ans Glass R et al, Lancet 2006

Conséquences du Rotavirus 1995 800 000 morts REHYDRATATION ORALE 2008 500 000 morts VACCIN le seul espoir REDUCTION IMPORTANTE

Hospitalisation pour gastroentérite aigue communautaire St Vincent de Paul 1/1/1997-31/12/2001 10 20 30 40 50 rotavirus bact & viro neg salmonelles 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Age (mois) 18m-3ans ne figurent pas sur le graphique : > 3 ans 8 Shigelles et 21 Campylobacter jejuni Rotavirus : 50.9 % 936 explorés / 955 hospitalisés

Diarrhées à rotavirus Les plus sévères car elles concernent le jeune nourrisson et constituent donc la première cause d’hospitalisation Mais les diarrhées les plus fréquentes chez l’enfant sont les diarrhées à norovrus, moins sévèresz et moins souvent hospitalisées

Des recueils uniquement hospitaliers peuvent sous-estimer l’importance des épidémies Eur J Clin Microb Inf Dis 2011, 3 : 361-8 Virus 66,7 % :  Rotavirus 240 (52,5%)  Norovirus 55 (12,03%)  Adénovirus 16 (3,5%)  Astrovirus 7 (1,5%)  Aïchivirus 4 (0,9%)  Sapovirus 2 (0,4%) Bactéries 6,8% :  Salmonelles 13  Campylobacter 13  Shigelles 4  Shig + salm 1 Coinfections Virus – virus 16 Virus-Bactérie 6 Bactérie-Bactérie 1 Diarrhées sanglantes Rotavirus 2% Norovirus 6% (tous GGII4) Shigelles 25%

Calicivirus humains  norovirus: Sapovirus beaucoup moins fréquents Ne se multiplient pas en culture cellulaire 1968 Epidémie à Norwalk 1972 Microscopie électronique Critères cliniques de Kaplan 1990 RT-PCR Amplification, clonage; Expression  Virus-Like Particles (VLPs) Séquence nucléotidique et analyses phylogénétiques Norwalk virus  Norovirus 1972, Kapikian Sapovirus 1977

Virus responsables de gastroentérites Distribution des virus des gastroentérites en fonction des tranches d’âge Pothier, Dijon

Virus responsables des gastro-entérites infantiles (communautaires et hospitalisés) France vs Tunisie France Tunisie Lorrot M et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2011 et Sdiri-Loulizi K et al. J. Clin. Microbiol. 2008

On peut estimer que, en ambulatoire, 30% des GEA avant 2 ans Des recueils uniquement hospitaliers sous-estiment l’importance des norovirus en pédiatrie 85 % des enfants hospitalisés pour GEA ont < 2 ans  Rotavirus (52,5%)  Norovirus (12,03%)  Adénovirus (3,5%) Eur J Clin Microb Inf Dis 2011, 3 : 361-8 On peut estimer que, en ambulatoire, 30% des GEA avant 2 ans 60% des GEA entre 2 et 10 ans 80% des GEA de l’adulte sont dues aux NOROVIRUS

Mortalité par Diarrhée virale aux USA ROTAVIRUS 60 morts/an Tous < 5 ans NOROVIRUS 100 morts/an 90% > 65 ans Souvent GGII4 Pediatrics 2007 Clin Inf Dis 2012

Norovirus GGII4 hospitalisés à SVP Pas de norovirus hospitalisés à SVP

Excellente efficacité des deux vaccins Rotarix® Vivant, atténué, voie orale Monovalent, G1P1A [P8] dérivé de la souche humaine 89-12 Partage des épitopes neutralisants avec des RV G1, G3, G4, et G9 2 doses à partir de 6-14 semaines d’âge à 1 à 2 mois d’intervalle Co-administration avec les vaccins habituels (D,T, Ca, Polio, Hep B, Hib, Prevenar, Men C) > 70.000 enfants inclus Rotateq® Vivant, atténué, voie orale 5 valences d’origine bovine « réassorti » avec des souches humaines : G1, G2, G3, G4 & P1 [P8] 3 doses à partir de 6 semaines a > 1 mois d’intervalle Co-administration avec les vaccins habituels (D,T, Ca, Polio, Hep B, Hib, Prevenar, Men C) > 70.000 enfants inclus Excellente efficacité des deux vaccins

Entre 2006 et 2010, 27 pays ont inclus dans leur programme national la vaccination ANTIROTAVIRUS Dans tous les cas, on a constaté une baisse importante des diarrhées sévères à rotavirus tant chez les vaccinés que chez les non-vaccinés

Mortalité par diarrhées Vaccin rotavirus monovalent, MEXIQUE NEJM 2010 Mortalité par diarrhées

Brazil, Rotavirus vaccine 2007 to 2009 Plos One Apr 2011

Significant impact of Rotavirus on Public Health in Industriallized Countries 2,700,000 cases 410,000 outpatients visits 50,000 hospitalisations 20 deaths $1 billion direct & indirect costs France 300,000 cases/ y in children < 5 y 138,000 outpatient visits 18,000 hospitalisations  if nosocomial : Excess length of stay: Mean: + 4.9 days Average cost per case: 1930€ 9 deaths Cost: 28 million€ Germany 24,149 hospitalisations Mean duration: 4.9+/-1.9 days UK 17,810 hospitalisations

Réduction SEULEMENT des diarrhées à rotavirus PIDJ 2011 Réduction SEULEMENT des diarrhées à rotavirus

Effet de la vaccination sur les infections à Rotavirus aux USA (25 laboratoires dans des régions à forte couverture vaccinale) PIDJ 2013 Pour obtenir un résultat, la vaccination doit être répétée chaque année chez les enfants de moins de 1 an

Depuis l’introduction du vaccin anti-rotavirus, les norovirus sont devenus la première cause de GEA chez l’enfant aux USA NEJM May 2012

Malgré son efficacité démontrée, l’utilisation du vaccin contre le rotavirus reste encore très insuffisante en Europe Lancet Infectious Diseases 2014

Rapport coût-bénéfice du vaccin anti-rotavirus contesté en Europe (Suisse, Allemagne, France, etc …) Mortalité faible Morbidité hospitalière assez importante Morbidité extra-hospitalière très importante Les analyses sont basées sur un hospitalo-centrisme trop important , mais le vaccin reste trop cher

Seul le prix des hospitalisations est considéré Av 2014 Seul le prix des hospitalisations est considéré Rotavirus 1 hospitalisation pour 10 consultations

Rotavirus dans les pays industriallisés Faible mortalité et nombre d’hospitalisations de l’ordre de 1/50 à 70 nourrissons < 1 an Mais 10 fois plus de consultations en externe que d’hospitalisations sur lesquelles est jugé le coût de la maladie Non prise en compte de la charge pour les familles

Coût du vaccin antirotavirus Ce n’est pas la comparaison coût SRO versus vaccin qui compte Mais le coût des structures hospitalières et des consultations extra-hospitalières vs vaccin Le point le plus important Prise en charge par la collectivité ? Prise en charge par la famille ? C’est donc un problème de politique de santé

Les vaccins antirotavirus sont trop chers pour les familles C’est aux autorités publiques, aux caisses de sécurité sociale, aux mutuelles de négocier le prix avec les fabricants Jusqu’où la collectivité peut-elle aller ? La vaccination collective est un équilibre entre science et politique

Prévoir l’intérêt d’un vaccin Roger GLASS, CDC Toutes les études prévisionnelles réalisées avant l’introduction d’un vaccin ont largement sous-estimé les résultats réels observés sur le terrain après quelques années de vaccination effective