PHYSIOPATHOLOGIE DES ICTERES 3ème Année Médecine Année Universitaire 2014-2015 Dr S. SEMRA

Introduction L’ictère est un symptôme qui apparaît quand la bilirubine(pigment jaune) s’accumule dans le sang suite à des perturbations son métabolisme . Ictère = taux de bilirubine totale > 51 μmol/L (30mg/L)

Métabolisme de la bilirubine : Production Hème érythropoïètique Hème non érythropoïètique Globules rouges vieillies (90 -150 jours) Destruction SRE (rate surtout et foie) Réaction d'oxydation De l’Hème Formation de biliverdine Réduction de la biliverdine Bilirubine Cellules jeunes(érythroblastes, réticulocytes) +hème non utilisé Destruction moelle osseuse Bilirubine Libre Non Conjuguée Indirecte Liposoluble Insoluble dans H2O Contenu dans la myoglobine et les cytochromes Destruction surtout dans le foie et dans les autres tissus

Métabolisme de la bilirubine : Production La source principale de la bilirubine est la destruction des hématies: 1g d'hémoglobline peut produire 36,2 mg de bilirubine. 10 à 20 % de la bilirubine proviennent des deux autres sources vues plus haut. La production quotidienne de bilirubine est de l'ordre de 250 à 350 mg / jour.

Métabolisme de la bilirubine :Transport +Conjugaison Plasma Albumine- Bilirubine Hépatocyte Ligandine – Bilirubine Glycuroconjugaison Acide Glucuronique + Bilirubine Stockage Bloque reflux de BL vers plasma Protection Bilirubine Conjuguée Directe Hydrosoluble Glucuronyl Transférase

Métabolisme de la bilirubine :Excrétion Bilirubine conjuguée Plus grande partie excrétée dans la bile La bile passe dans les intestins Conversion en urobilinogène par les bactéries intestinales L'urobilinogène peut être: réabsorbé par les cellules intestinales transportée dans le sang aux reins excrété dans les urines sous forme d’urobiline. Converti en Stercobilinogène Excrété dans les selles - Stercobilinogène = Coloration selles Urobiline= Coloration urine

La bilirubine Taux Circulants Normaux de Bilirubine Bilirubine Totale (BT) : < 20 µmol/L soit 12 mg/L Bilirubine Conjuguée (BC): absente ou < 3 µmol/L Bilirubine Libre (BNC) = BT- BC Chez le NN Taux de BT varie Naissance < 103 μmol/ (60 mg/L) Age ≥ 15 jours < 20 µmol/L

LES ICTERES

DEFINITION Lorsqu'un processus pathologique modifie le métabolisme normal et l'excrétion physiologique de la bilirubine ,il en résulte une accumulation de la bilirubine dans le sang qui se manifeste cliniquement par une coloration jaune de la peau, des sclérotiques et des muqueuses appelée ictère (ou Jaunisse). Il peut prendre l’aspect d’un subictère visible seulement sur les conjonctives.

DIAGNOSTIC CLINIQUE L’ interrogatoire poussé et l'examen physique sont d'une importance capitale et permettent de poser un diagnostic dans environ 85% des cas. La coloration jaune de la peau et des conjonctives est le signe principal •Des démangeaisons •De la fatigue •Des douleurs abdominales indiquant généralement un blocage du canal biliaire •Une perte de poids •Des vomissements •De la fièvre •Une urine foncée

DEFINITION L’ictère en lui-même n'est pas une maladie, mais un signe de la pathologie sous jacente. Ictère = taux de bilirubine totale > 51 μmol/L (30mg/L) Subictère =taux de bilirubine totale 25 à 51 μmol/L

DIAGNOSTIC CLINIQUE Signes cliniques On peut retrouver en plus: - Prurit - Asthénie - Amaigrissement - Vomissements - Fièvre - Modification de la couleur des selles - Modification de la couleur des urines et en fonction de l’étiologie - douleurs abdominales (surtout hypocondre droit) - hépatomégalie et/ou splénomégalie

Diagnostic biologique Dosage du taux de bilirubine totale: confirme le diagnostic de l’ictère Evaluer le rapport bilirubine non conjuguée / bilirubine conjuguée = Permet de préciser le mécanisme d’un ictère Bilirubine totale > (30mg/L) Ictère à BC = BC ˃ 7mg/L Ictère à BNC = la presque totalité de la bilirubine dosée est de la BNC Ictère à B Mixte= 50% de chacune des bilirubines

Diagnostic biologique Le reste du bilan permet plus une orientation étiologique FNS Dosage sérologiques: dépistage des hépatites A, B ou C Exploration de la fonction hépatique: Dosage Transaminases Phosphatases alcalines Taux de prothrombine Dosage des protides totaux et de l'albumine

Diagnostic radiologique L’échographie abdominale: Hépato et splénomégalie calculs biliaires Une tomodensitométrie (TDM) utile pour identifier les tumeurs et dilatation des voies biliaires. Imagerie par résonance magnétique (IRM) permet d'identifier la cause et la localisation de l’ obstruction des voies biliaires

Classification Les ictères se différencient en : A- Ictères à bilirubine non conjugués (BNC) dus à : 1- un déficit génétique de l’enzyme conjuguant la bilirubine. 2- les hyper hémolyses Ce sont des ictères avec des urines et des selles de couleur normale. B- Ictères à bilirubine conjuguée (BC) liés à: 1-une hépatopathie sans dilatation de la voie biliaire principale (hépatite virale, auto immune, cirrhose, hépatopathie métabolique) 2-un obstacle sur la voie biliaire principale avec dilatation de celle-ci dont les principales causes sont la lithiase de la voie biliaire principale et le cancer de la tête et du pancréas. Ce sont ictères avec urines foncées et selles décolorées.

ICTERES A BILIRUBINE NON CONJUGUEE

Mécanisme Physiopathologique Hémolyse Pathologique ou Hyperhémolyse Libération Anormale d’Hémoglobine Surproduction de BL Capacités de Conjugaison du Foie Dépassées Ictère à bilirubine libre

Ictère à BNC par Hyperhémolyse Affections constitutionnelles Malformations des globules rouges 1- Anisocytose: Globules rouges de dimensions variables, Aniso-microcytose: prédominance de petites cellules Aniso-macrocytose: prédominance de grandes cellules Ce sont des hématies à parfois fragiles qui se lysent par friction avec les autres cellules hématologiques. Elles s’accompagnent d’anémies parfois graves.

Ictère à BNC par Hyperhémolyse Affections constitutionnelles Malformations des globules rouges Sphérocytose: globules rouges sphériques 1- Maladie de Minkowski Chauffard: (sphérocytose héréditaire), maladie génétique, due une anomalie des protéines de la membrane des globules rouges qui deviennent sphériques et fragiles, avec destruction intrasplénique, entrainant une anémie hémolytique chronique, un subictère et une splénomégalie. La drépanocytose est une maladie de l'hémoglobine, qui se traduit par une déformation des globules rouges qui prennent une forme de croissant, (ou de faucille, on parle donc aussi d'anémie falciforme). Ces globules rouges anormaux bouchent les petits vaisseaux sanguins, entraînant des douleurs (surtout au niveau des os), qui peuvent mener à ce qu'on appelle les crises vaso-occlusives. Les globules rouges anormaux sont aussi détruits, entraînant une anémie. Enfin, les patients sont sensibles aux infections. La drépanocytose est aussi appelée anémie falciforme ou anémie SS, ou encore les "hématies". C'est une maladie génétique grave qui nous concerne tous.

Ictère à BNC par Hyperhémolyse Affections constitutionnelles  Malformations des globules rouges Sphérocytose: globules rouges sphériques 2- Drépanocytose: (ou anémie falciforme) maladie génétique grave de l'hémoglobine, avec déformation des globules rouges qui prennent une forme de croissant ou de faucille). Ces globules rouges anormaux sont à l’origine de thrombus des petits vaisseaux sanguins, à l’origine de crises douloureuses ( crises vaso-occlusives).

Ictère à BNC par Hyperhémolyse Affections constitutionnelles  Enzymopathies érythrocytaires Déficit en G6PD (glucose-6-phosphate déshydrogénase) Appelé aussi favisme. C’est une maladie transmise génétiquement sur le mode récessif, lié à l’X et qui s’exprime chez le sexe masculin. Il se caractérise par une destruction des globules rouges en cas d’ingestion de fèves ou d’un médicament oxydant. Tout au long de sa vie, le globule rouge est soumis à des agents oxydants (comme l’O2) qui menacent l’intégrité de sa membrane et de l’hémoglobine. La lutte contre ces oxydants se fait grâce au GSH.(gluthation) Les globules rouges normaux régénèrent leur GHS par l’action de la GSH réductase qui utilise de la nicotinamide adénine dinucléotide phosphate réduite (NADPH). La G6PD permet la synthèse de la NADPH. Les globules rouges sont totalement dépendantes de la G6PD pour le faire. Le favisme est l’une des manifestations les plus graves du déficit en G6PD. Les fèves contiennent deux glycosides (la vicine et la convicine), dont l’hydrolyse conduit à la formation de composés dont les propriétés oxydantes sont très développées.

Ictère à BNC par Hyperhémolyse Affections constitutionnelles Anomalie de structure de l’Hémoglobine 1-La thalassémie est une forme d'anémie héréditaire associée à une hémoglobinopathie (déficience dans la synthèse d'une ou de plusieurs des quatre chaînes formant l'hémoglobine ). Il existe deux sortes de thalassémie (alpha et bêta). La forme alpha est la forme rare de la maladie. L'anémie est due à 2 mécanismes : l'érythropoïèse inefficace et l'hyperhémolyse

Hémoglobine L’hémoglobine est constituée de quatre sous-unités polypeptidiques identiques deux à deux : deux chaînes alpha et deux chaînes bêta. L’hème résulte de la combinaison de porphyrine et de fer.

Ictère à BNC par Hyperhémolyse Pathologies acquises Accidents transfusionnels Sur le plan physiopathologique, les accidents transfusionnels sont des réactions immuno-hémolytiques essentiellement liées à un conflit entre les antigènes du groupe sanguin présents sur les hématies transfusées et les anticorps présents dans le sérum du receveur. Il s’en suit une lyse des globules rouges injectées.

Ictère à BNC par Hyperhémolyse  Pathologies acquises Accidents Transfusionnels Incompatibilité ABO: Pour la sécurité d’une transfusion sanguine, le sang administré devrait être du même groupe dans le système ABO que celui du receveur (transfusion isogroupe). Le non respect de cette compatibilité ABO peut provoquer un accident transfusionnel grave par lyse massive des globules rouges transfusés.

Groupes sanguins

Ictère à BNC par Hyperhémolyse Pathologies acquises Facteurs Transfusionnels Incompatibilité ABO: Chez les receveurs de groupe A et B, l’hémolyse est due à la fixation des IgM anti-A ou anti-B, anticorps naturels et réguliers présents dans le sérum de tous les individus (sauf les individus du groupe AB receveur universel dans le système ABO), sur les globules rouges transfusés incompatibles . Un individu de groupe O présente une IgM anti-A et une IgM anti-B dans son sérum et ne peut donc recevoir du sang que du groupe O. Mais ses globules rouges ne portent pas d’antigène du système ABO et donc son sang est compatible avec celui des trois autres groupes du système ABO (donneur universel).

Ictère à BNC par Hyperhémolyse Pathologies acquises Facteurs Transfusionnels Incompatibilité Rhésus : Le système Rhésus est fait d’ antigènes de membrane spécifiques aux globules rouges humains dont seuls cinq jouent un rôle en pratique transfusionnelle : les antigènes D, C, c, E et e. C'est l'antigène D qui définit l'appartenance au groupe RH 1 ou RH -1. Les antigènes du système Rhésus apparaissent très tôt dans la vie embryonnaire. Il n'existe pas d'anticorps naturels anti-Rhésus. Les antigènes Rhésus sont fortement immunogènes et la transfusion d'hématies RH : 1 à un sujet RH : - 1 entraîne, dans 50 % à 80 % des cas , la formation d'anticorps immuns. Ces anticorps peuvent se voir également par immunisation foetomaternelle.

Ictère à BNC par Hyperhémolyse Pathologies acquises Facteurs Transfusionnels Immunisation des Polytransfusés Il existe d’autres systèmes antigéniques exprimés à la surface des hématies. Tous ces antigènes peuvent induire la formation d’anticorps chez les sujets polytransfusés. Ces anticorps immuns sont décelables avec un maximum de probabilité vers le septième ou le quinzième jour après la transfusion ou la série de transfusions. Une nouvelle transfusion peut réactiver cette immunisation avec un risque d'accident hémolytique transfusionnel.

Ictère à BNC par Hyperhémolyse Pathologies acquises Immunisation fœto- maternelle Incompatibilité  Rhésus Mère Rh - / Enfant Rh + 1ère Grossesse  Accouchement GR foetaux Circulation maternelle Synthèse d’anticorps anti Rh+ 2ème grossesse Enfant Rh + + IgG anti Rh sang maternel = Hémolyse foetale Risque Avortement ± précoce Intra utérin Bilirubine éliminée par placenta = Pas d’Ictère Naissance Ictère Intense = Risque de séquelles neurologiques Ictère nucléaire

Ictère à BNC par Hyperhémolyse Pathologies acquises Facteurs Toxiques Métaux lourds Intoxication au plomb (ou saturnisme) : la contamination est digestive , respiratoire ou cutanée. Le plomb absorbé est fixé sur les hématies. Il agit directement sur l'hème favorise sa destruction et bloque sa biosynthèse Venins de Serpents et de scorpions: Leurs venins contient des hemotoxines et entraîne une destruction directe de l’hémoglobine.

Ictère à BNC par Hyperhémolyse Pathologies acquises Les infections Bactériennes présence d’hémolysines dans les toxines de certains germes Paludisme: multiplication des parasites à l’intérieur des globules rouges et éclatement de ces derniers. Facteurs Mécaniques Ports de Prothèse (valvule cardiaque non biologique)

Ictère à BNC Ictère physiologique du nouveau né Environ 50% à 70% des bébés nés à terme et 80% des bébés prématurés développent un ictère dans la première semaine de vie. Il apparaît habituellement 2 à 4 jours après la naissance et disparaît 1 à 2 semaines plus tard sans la nécessité d'un traitement. Il nécessite une surveillance médicale particulière.

Ictère à BNC Ictère Physiologique du nouveau né Naissance Majorité GR à Hb F (fœtale) GR à Hb A (adulte) Hyperhémolyse Rapide Augmentation du Taux BL + Immaturité du Foie Défaut conjugaison Ictère à BL

Ictère à BNC Ictère nucléaire Le taux de bilirubine peut s’élever à 250 à 300 µmol/L. La bilirubine étant liposoluble va se fixer sur les noyaux gris centraux = des lésions cérébrales = une atteinte des nerfs crâniens Ces lésions sont irréversibles . Cet ictère est fréquent chez le prématuré mais peut se voir chez le nouveau né à terme quand la glycuroconjugaison est retardée où absente par déficit enzymatique.

Ictère à BNGC Diminution de la conjugaison Maladie de Wilson: La maladie de Wilson est une maladie génétique de transmission autosomique récessive caractérisée par une mutation du gène codant pour l’ ATPase, impliquée dans l’excrétion biliaire du cuivre. Il en résulte une accumulation de cuivre dans l’organisme, avec une toxicité particulière pour le foie et l’encéphale.

Ictères à BNC Déficits Hépatiques en Glucuronyl Transférase Maladie de Gilbert Déficit Définitif Partiel en GT (hyperbilirubinémie libre congénitale) Affection Héréditaire Fréquente 2 à 4 % Pas de signe d’Atteinte Hépatique Capacité de Conjugaison BL Faible Accumulation BL Ictère Episodique peu Intense (stress, état infectieux, jeûne,excès de fatigue physique, sport intense, facteurs iatrogènes) Régression Spontanée Ictère (ou sous effet inducteurs enzymatiques, phénobarbital)

Ictère à BNC Déficits hépatiques en glucuronyl transférase Maladie de Crigler Najjar  Déficit Définitif Total en GT Ictère Intense à BL 1ères heures de Vie NN Risque Encéphalopathie DC

ICTERES A BILIRUBINE CONJIGUEE

Ictères à BC Ictères cytolytiques Hépatite virale L’ictère est d’installation progressive, après un syndrome pseudo-grippal, les urines sont foncées. Hépatites Médicamenteuses Toxicité Directe Toxicité Immuno -allergique

Ictères à BC La cholestase est la réduction ou la disparition de l'écoulement de la bile à l’origine d’une accumulation de celle-ci dans les voies biliaires. Elle est souvent due à une obstruction sur le trajet d'évacuation normal de cette bile ou à une maladie hépatique. Elle se caractérise par un ictère et un prurit. Elle peut être secondaire à une tumeur, une infection ou des calculs. Les dosages biologiques mettent en évidence une augmentation des phosphatases alcalines, des transaminases. et de la bilirubine. Les selles sont décolorées, couleur blanc mastic et les urines foncées.

Ictères à BC Ictères Cholestatiques Cholestase Gravidique La grossesse normale a peu de retentissement sur le foie et la fonction hépatique même s’il existe un ralentissement de la vidange de la vésicule biliaire. La cholestase gravidique est une affection exclusive de la grossesse qui survient au troisième trimestre et plus rarement au second. . Elle se caractérise par un prurit intense situé principalement au niveau des paumes des mains, de la plante des pieds et du tronc, mais qui peut être généralisé. L'ictère accompagne le prurit dans 10 à 20 % des cas. La disparition des symptômes est rapide après l'accouchement. Ce syndrome ne menace pas la mère mais est augmente la mortalité périnatale et fœtale in utero. Il existerait des prédispositions ethniques et familiales, et la récidive chez une même patiente est fréquente lors des grossesses suivantes. La cholestase gravidique est caractérisée sur le plan biologique par l'augmentation des transaminases et de la bilirubine conjuguée.

Ictère à BC Ictères Cholestatiques Cholestases Intra –Hépatique Compression ou Atteinte des Voies Biliaires Intra -Hépatique Tumeurs Primitives ou Secondaires du foie Maladies de surcharge Amylose Stéatoses Cirrhose Biliaire Primitive Cholangite Sclérosante (Affection Inflammatoire des Voies Biliaires Intra et Extra –Hépatique)

Ictère à BC Ictères Cholestatiques Cholestases Extra -Hépatique Principales Lithiase Cholédocienne  Cancer de la tête du Pancréas  Autres Causes Sténose Cicatricielle de la Voie Biliaire Principale  Pancréatite Chronique Parasitaires (Ascaris, Kyste Hydatique, Douve) Compression par ADP 

Ictères à Bilirubine Mixte Syndrome de Dubin-Johnson Ictère Héréditaire de l’ Adulte Transmission Autosomique Récessive Ictère à BC 70% + BL 30% Foie Pigmenté en Noir (Métabolites de l’Adrénaline)

Ictères à Bilirubine Mixte Syndrome de Rotor Ictère à BC 50% + BL 50% Puberté ou Adulte Jeune Transmission Autosomique Récessive Pas de Pigment du Foie Anomalie Moléculaire Non connue