Imagerie Fonctionnelle et Métabolique Cérébrale ******** Le vieillissement cérébral normal et pathologique Pr Pierre-Olivier Kotzki Certificat optionnel: Imagerie métabolique et moléculaire

I- Introduction : définition du vieillissement cérébral Monde occidental : vieillissement continu de la population France : - 1900 47,5 ans 2000 80 ans 20 % de plus de 60 ans 4 Millions 2 Millions 2000 2040

- Pas de barrière nette entre vieillissement normal et pathologique Pas de définition du vieillissement cérébral « normal »  : dépend de la définition de la normalité. - 3 types de lésions cérébrales dont l’incidence augmente avec l’âge : - Atrophie cérébrale - Pathologie cérébrovasculaire - Lésions de la maladie d'Alzheimer S’agit-il de lésion normales au sens statistique ou de la conséquence d’affections fréquentes ? 

Diminution du taux de substance grise Phase de Maturation : 0-20 ans Diminution du taux de substance grise

- Perte neuronale d’environ 10% entre 20 et 100 ans Phase de Vieillissement : après 20 ans - Perte neuronale d’environ 10% entre 20 et 100 ans Plasticité des neurones survivants : modification des connections synaptiques

Imagerie métabolique et fonctionnelle : - Outil d’évaluation du vieillissement cérébral normal et pathologique - Aide au diagnostique des affections dégénératives (démences et syndromes parkinsonnien) Normal Démence de Type Alzheimer

II-1 Rappel de physiologie A- Aires Fonctionnelles de Broadmann II- Méthodologie II-1 Rappel de physiologie A- Aires Fonctionnelles de Broadmann Organisation anatomique correspondant à une fonction particulière

II- Méthodologie II-1 Rappel de physiologie B- La neurotransmission

II-2 L’imagerie morphologique Evaluation de l’atrophie cérébrale IRM TDM Pas d’estimation de la fonction et du métabolisme

II-3 L’imagerie fonctionnelle et métabolique Les techniques isotopiques : PET et SPECT Imagerie de perfusion et des débits sanguins cérébraux Imagerie de la Neurotransmission L’imagerie par Résonance Magnétique Nucléaire - Imagerie de perfusion et de diffusion - IRMf : séquences BOLD De la recherche physiopathologique à l’exploration de routine ? La Cartographie EEG La Magnétoencéphalographie

I-3a Les techniques isotopiques SPECT : Single Photon Emission Computed Tomography PET : Positron Emission Tomography ou TEP: Tomographie par émission de positons SPECT PET

SPECT (TEMP) PET (TEP)

- H215O : - 15O : émetteur b+ T= 2mn  - Etude absolue de la perfusion (DSC) et de la consommation en O2 : - Traceurs TEP librement diffusible (franchit la BHE) Clairance cérébrale dépendante des Débit Sanguin Cérébraux (perfusion) - H215O : - 15O : Consommation en O2 Extraction O2 émetteur b+ T= 2mn Centres de recherche spécialisés

- 133Xe émetteur g T=5,25 j  - Etude absolue de la perfusion (DSC) : - Traceurs SPECT librement diffusible (franchit la BHE) - Clairance cérébrale dépendante des Débit Sanguin Cérébraux - 133Xe émetteur g T=5,25 j DSC absolu : ml/mn/100g de tissus Administration du traceur (inhalation) et passage dans le tissu cérébral - Mesure de la radioctivité par détection externe. .

DSC = en ml/mn/100g de tissus  C(t)dt Soit C(t) l'évolution de la concentration radioactive en fonction du temps : 2 exponentielles: débit sanguin de la substance grise et de la substance blanche l Cmax DSC = en ml/mn/100g de tissus  C(t)dt Principe de Fick : coefficient de partage tissulaire (rapport des solubilité dans le plasma et les tissus

Substance blanche 20 ml/mn/100g Substance grise 80 ml/mn/100g Normale : 60 ml/mn/100g Substance blanche 20 ml/mn/100g Substance grise 80 ml/mn/100g Technique difficile à mettre en œuvre (détecteurs Complexes et dédiés)

Peut également être déterminé en TDM (Xe stable)

 - Etude du métabolisme cérébrale (TEP) : - Etude de la consommation du glucose : 18Fluoro-Desoxy-Glucose OH O F OH O GLUT 18Fluoro-Desoxy-Glucose D-Glucose HEXOKINASE G-6-P GLYCOLYSE

 - Etude relative de la perfusion et du métabolisme (SPECT) 123Iodoamphétamine Fixation proportionnelle au DSC Redistribution non spécifique 99mTc-HexaMethylPropyleneAmineOxime (Ceretec ) Lipophile Faible poids moléculaire Fixation proportionnelle au DSC

99mTc-Ethyl Cysteinate Dimer ou ECD (Neurolite) Lipophile Faible poids moléculaire Fixation proportionnelle au DSC et au métabolisme cérébral HMPAO et ECD : Sous-estimation des hauts débits Influence de éthylisme, psychiatrie, toxicologie, barbituriques

Réalisation pratique des examens  Conditions d’injection du traceur (1) : Les images reflètent le moment de l’injection - Activité basale (majorité des cas)  minimisation des stimulations : - auditives - visuelles - nociceptives (perfusion) - prémédication (enfant, sujet agité) - Epreuves ou tests :  conditions physiopathologiques : - Test au Diamox : évaluation de la réserve hémodynamique - Epilepsie per-critique - Test de Wada - Test de stimulation sensori-motrice ou cognitive

P = H . X X = H-1. P  Réalisation de l’examen : - Acquisitions de l’ensemble du volume cérébral - 15 à 40 mn - Contention de la tête  Reconstruction des coupes - 3 plans de l’espace - réorientation : ligne CA-CP plan temporal P = H . X X = H-1. P

SPECT (99mTc-ECD) : examen standard normal

Influence du plan d’orientation

SPECT (99mTc-ECD) : test au DIAMOX (acetazolamide) Baseline Post DIAMOX Hôpital Pitié-Salpêtrière

 - Exploration de la neurotransmission Principe : Imagerie des neurorecepteurs Etude des variation des concentrations intrasynaptiques en neurotransmetteurs : - densité des récepteurs - voies de la neurotransmission impliquées dans un processus physiologique ou pathologique Injection IV d’un ligand radiomarqué = substrat se liant à un récepteur - Agoniste: reproduit l’action du neurotransmetteur endogène - Antagoniste: empêche le neurotransmetteur endogène d’induire sa propre réponse

Catécholamines : dopamine, adrénaline, noradrénaline Sérotonine Différentes classe de neurotransmetteurs Monoamines Catécholamines : dopamine, adrénaline, noradrénaline Sérotonine Histamine Acetylcholine Acides aminés : Excitateurs : glutamate, aspartate Inhibiteurs : glycine, GABA Bases puriques (adénosine, …) Peptides (opioîdes, …)

Ligands et récepteurs de la synapse dopaminergique Transporteurs pré-synaptiques Récepteurs post-synaptiques ®Datscan

k1 k3 k4 k2 BHE Modèle compartimental simplifié Ligand plasmatique Ligand libre et non spécifique Ligand lié spécifique k1 k3 (2) (3) (1) k4 k2 BHE Modèle compartimental simplifié Ligand libre et non spécifique : ligand non fixé ou fixé non spécifiquement (protèines cytoplasmiques) Ligand lié spécifique : ligand lié au récepteur étudié Résolution du modèle : calcul des constantes d’échanges, des volumes de chaque compartiment et de la concentration en récepteur en (3) Difficile en pratique

[F]+[R] [B] ka kd [B]/[F] Pente = 1/Kd [B] En pratique : détermination de la concentration en récepteur à partir de l’index de Lassen et Inis : modèle enzymatique Soit - Bmax concentration total en récepteur (libre et lié au ligand en mole/g de tissu - Kd la constante d’affinité du ligand pour le récepteur : [F]+[R] [B] ka kd [F] : concentration en ligand libre [R] : concentration en récepteur libre [B] : concentration en ligand spécifiquement fixé [B]/[F] Pente = 1/Kd [B]

PK : Potentiel de liaison diminué Soit BP : le potentiel de liaison Après simplification BP : - correspond au rapport de la fixation spécifique sur la fixation non spécifique - peut être calculé à partir de région d’intérêt sur l’image à l’équilibre PK : Potentiel de liaison diminué

18F-Dopa

 - Exploration des plaques amyloïdes Principe : Imagerie des plaques amyloïdes - Fibrilles amyloïde : amas anormaux de protéines (IgG, apolipoprotéines, Microglobuline, cystéine, …) se déposant dans les tissus - Identification des plaques amyloîdes associées à la maladie d’Alzheimer Ex : 11C-PIB

I-3b Les techniques par résonance magnétique  - L’IRM de Perfusion et de Diffusion Perfusion : mesure indirecte du compartiment sanguin cérébral Diffusion : mouvement de l’eau

Principe d’activation : Débit Sanguin Cérébral : +50%  - L’IRM d’activation par séquence BOLD Principe d’activation : Débit Sanguin Cérébral : +50% Consommation d’O2 : +5% Capillaire : Saturation en Oxygène et diminution de la DésoxyHb Augmentation de T2* par rapport au repos Alternance repos-activation: paradygme d’activation Analyse par Test de Student

L’IRM d’activation par séquence BOLD Pr M Zanca et Pr P Coubes Stimulation motrice

L’IRM d’activation par séquence BOLD Stimulation du nerf médian 21 et 100% O2 Stimulation auditive

III Le vieillissement cérébral normal III-1 Définition : - Déclin mnésique graduel lié à l’âge 50% de plainte à 50 ans 66% de plainte à 75 ans - Plainte exprimée par le patient lui-même clairement décrite - Pas de corrélation avec les performances réelles - Absence d’anomalie objective sur le plan cognitif Nécessite souvent un bilan psychologique Atrophie cérébrale

III-2 L’atrophie Atrophie progressive à prédominance frontale - Elargissement des sillons corticaux - Perte de poids : 0,23% par ans après 50 ans - Lobe frontal : 0,55% par an - Elargissement ventriculaire IRM : hypersignal substance blanche SPECT (99mTc-ECD)

- IRM et TDM : atrophie cortico sous-cortical - SPECT : 4 critères d’atrophie : - Apparition d'une scissure inter-hémisphérique frontale - Apparition d'autres scissures cérébrales  “Perte cellulaire” - Séparation des thalamus - Séparation des noyaux caudés  “Dilatation ventriculaire”

III-3 Modification fonctionnelles et métaboliques  Etude du métabolisme cérébrale (18FDG) et des Débits Sanguins cérébraux (H215O) en TEP « Maintien d'un couplage étroit entre métabolisme et DSC pendant le processus de vieillissement physiologique » : 2 types de comportements : a- Structures cérébrales ne présentant pas de modifications du métabolisme et des DSC - Cervelet - Substance blanche - Noyaux gris centraux

b- Structures cérébrales présentant des modifications du métabolisme et des DSC - Substance grise : - Réduction progressive et inconstante du DSC et du métabolisme cortical global. - Réduction préférentielle au niveau des région frontales. - Hippocampes inchangés. - Variabilité du métabolisme des lobes temporaux, pariétaux et occipitaux dans une même classe d'âge et d'une décennie à l'autre. - Faible influence de l’atrophie sur le DSC.

Etude de la perfusion cérébrale en SPECT (99mTc-HMPAO et 99mTc-ECD) Pratique courante Sujet jeune : Distribution symétrique et homogène des traceurs de perfusion chez le sujet jeune Sujet âgé : - Réduction globale de la perfusion corrélée à l’atrophie cortico-sous-corticale - Réduction de la perfusion frontale et augmentation des indices d'asymétrie au profit de l’hémisphère D

Démence : Perte d’autonomie III Le vieillissement pathologique : les démences dégénératives Démence : Atteinte des fonctions cognitives (tr mémoire à court et long terme, désorientation temporo-spatiale) altérant progressivement: - le comportement socio-familiale - le comportement professionnel Evolution inexorable vers - l’aggravation des troubles cognitifs - l’apparition de troubles psychiques (altération de la pensée abstraite, altération du jugement,aphasie, apraxie, agnosie) - l’apparition de troubles du comportement - l’apparition de troubles neurologiques Perte d’autonomie

2 grands types : - Démences vasculaire - Démences dégénératives (60%) Démences dégénératives : - Maladie d’Alzheimer (75% des démences dégénératives) - Démences Fronto-temporales (10%) - Démences à corps de Lewy (15%) - Autres (rare) : Aphasie Progessive Primaire Atrophie Corticale Postérieure Dégénérescence Cortico-Basale Paralysie Supranucléaire Progressive

Manque de mots, difficultés attentionnelles Aphasie, apraxie III-1 La Maladie d’Alzheimer (DTA) Principaux signes : Perte de mémoire progressive à début insidieux, difficultés dans l’orientation spatiale et temporelle, suivie par Manque de mots, difficultés attentionnelles Aphasie, apraxie Il y a beaucoup de présentations différentes de la MA, ce qui peut rendre le diagnostic difficile Réduction de la perfusion corticale liés à : - La perte cellulaire à l’origine de l’atrophie cérébrale - La perturbation du métabolisme énergétique neuronal - Phénomènes de désafférentation.

- cortex frontal touché tardivement Topographie: - cortex associatif temporal et pariétal bilatéral ou unilatéral (G le plus souvent) - cortex frontal touché tardivement Normale SPECT (99mTc-ECD) DTA

Etendue de l’atteinte Modérée Importante Sévère

Etat pré-démentiel Trouble de mémoire isolé

Perfusion et importance de l’atteinte clinique Groupe 1 : sujets normaux Groupe 2 : troubles objectifs de mémoire liés à l’âge Groupe 3 : DTA modéré (MMS > 15) Groupe 4 : DTA sévère (MMS <15 ) 72 ± 11 ans

Corrélations avec l’évolution clinique R=0,66 p<0,01 (Keilp 1995 27 patients)

IRM : - Atrophie des hippocampes Vieillissement normal : 86 ans Maladie d’Alzheimer IRM : - Atrophie des hippocampes - Hypersignaux de la substance blanche Non spécifique

TEP 18FDG SPECT TEP 18FDG TEMP 24 séries (12<N<128) non comparatives Y. Yuan (AJNR 2008) “FDG-PET is a useful supplement to current surveillance techniques, with a predictive accuracy better than that of SPECT or MR imaging” IRM IRM

ISALP Evaluer et comparer les performances diagnostiques de la TEP au 18F-FDG et de la perfusion avec la TEMP au 99mTc-ECD au stade prodromal de la MA, dans une population bien ciblée de patients présentant un risque élevé de MA Evaluer sur un même échantillon les performances diagnostiques de la TEP au 18F-FDG et de la TEMP au 99mTc-ECD pour le diagnostic de MA dans une population de patients présentant un trouble de la mémoire mais ne répondant pas encore aux critères cliniques de démence (DSM-IV-R). Le « gold standard » sera fourni par la confirmation éventuelle d’une MA survenant au cours des 2 ans de suivi, sur la base de critères cliniques (DSM-IV-R, NINCDS-ADRDA), et après réévaluation par un comité d’experts. Les performances diagnostiques de la TEP et de la TEMP seront comparées (comparaison des aires sous la courbe ROC, notées AUC). TEP 18FDG TEMP 64

- Changement progressif de personnalité ou du comportement III-2 Autres démences  Démences frontales - Changement progressif de personnalité ou du comportement - Perte de la perception des émotions - Mutisme ou désinhibition - Troubles dans la génération de mots, la pensée abstraite - Troubles mnésiques d’apparition secondaire - Réduction de la perfusion frontale et de la partie antérieure des lobes temporaux

Démence Fronto Temporale

 Démences à corps de Lewi - Clinique : Trouble cognitif et du comportement Hallucination Dépression Syndrome extra-pyramidal - Réduction diffuse de la perfusion hémisphérique avec atteinte occipitale (signe du fer à cheval)

Aphasie Primaire Progressive

Atrophie Corticale Postérieure 99mTc-HMPAO

IV- Les syndromes Parkinsoniens - Ganglions de la base riche en substance noire (neuromélanine) Voie dopaminergique : - des ganglions de la base vers tête du noyau caudé et putamen - contrôle du mouvement musculaire Maladie de Parkinson : dégénérescence du système dopaminergique

Syndromes Parkinsoniens Akinésie Hypertonie extrapyramidale Tremblement de repos

Etiologie des syndromes Parkinsoniens Maladie de Parkinson idiopathique (MPI) Akinésie Hypertonie extrapyramidale Tremblement de repos Atrophie MultiSystématisée (AMS) Signes cérébelleux + Dysautonomie (urinaire, …) Paralysie Supranucléaire Progressive (PSP) Paralysie occulaire + Chutes et démence précoce Dystonies dopa sensibles du sujet jeune Mouvements involontaires Attitude de contorsion

Type d’atteinte Transporteur dopamine Récepteurs D1 Récepteurs D2 OUI NON NON MPI AMS PSP OUI OUI OUI OUI NON OUI

Dystonie Transporteur Dopamine : 123I-FPCIT (DaTSCAN®) MPI AMS PSP Normal Tremblement essentiel Ligand des Récepteurs D2 : 123IBZM

Syndrome Parkinsonien et Démences DEMENCE A CORPS DE LEWY DIFFUS PARALYSIE SUPRANUCLEAIRE PROGRESSIVE SYNDROMES PARKINSONIENS DEGENERESCENCE CORTICO-BASALE

Syndrome Parkinsonien et suivi thérapeutique ou greffe tissulaire

Maladie de Parkinson et IRMf Paradigmes d’activation impliquant la mémoire ou les aires cortico-motrices Role du striatum et des aires cortico-motrices (cortex frontal, cortex préfrontal, aire motrice supplémentaire) Amélioration sous Lévodopa Joystick ON/OFF : Levodopa Haslinger Brain 2001