PHARMACOLOGIE DU SYSTEME RENINE-ANGIOTENSINE

Constituants du système rénine-angiotensine angiotensinogène H2N-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phé-His-Leu-Val-Ile-His-Sér-R rénine angiotensine I H2N-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phé-His-Leu- COOH (décapeptide) enzyme de conversion angiotensine II H2N-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phé-COOH (octapeptide) aminopeptidase angiotensine III H2N-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phé-COOH (heptapeptide)

ANGIOTENSINOGENE Alpha-2 globuline, glycoprotéine proche des inhibiteurs des protéases (alpha-1 antitrypsine, antithrombine III) synthétisée surtout par le foie, également synthèse et sécrétion dans un certain nombre de tissus (cerveau, rein, glandes surrénales, vaisseaux, cœur) mais dans des proportions beaucoup plus faibles ne dépassant pas 1 à 5 % de la production hépatique. Production nettement augmentée par les estrogènes et les glucocorticoïdes qui augmentent l’expression de son gène de synthèse.

ANGIOTENSINOGENE (suite) D’autres facteurs (augmentation des hormones thyroïdiennes, syndrome inflammatoire) ou augmentation du taux plasmatique d’angiotensine II, sont susceptibles d’augmenter la production d’angiotensinogène par le foie. Un traitement chronique par les inhibiteurs de l’enzyme de conversion entraîne également une augmentation de la libération d’angiotensinogène par le foie

Appareil juxta glomérulaire La rénine est sécrétée dans l ’AJG

l ’appareil juxta glomérulaire glomérule Artériole artériole afférente efferente Macula densa Tube distal

RENINE Enzyme appartenant à la classe des protéases. Les gènes de la rénine humaine ont été clonés et les séquences des acides aminés de la rénine parfaitement définies. La synthèse de la forme inactive de la rénine (prorénine) commence par la synthèse au niveau des cellules myo-épithéliales de l’artériole afférente de l’appareil juxtaglomulaire, d’un précurseur : la «pré-prorénine». Ce précurseur est ensuite transformé en «pro-rénine», laquelle pourra soit être libérée sous cette forme inactive dans la circulation sanguine, soit après maturation dans des granules intracellulaires, être transformée en rénine qui sera à son tour libérée dans la circulation.

Etapes de synthèse de la rénine dans la cellule myo-épithéliale Pré-prorénine Appareil Prorénine de Golgi (inactive) Granules Rénine CELLULE (active) Membrane cellulaire Rénine Prorénine (active) (inactive) CIRCULATION SANGUINE

La rénine circulante Origine : rein Binéphrectomie : Disparition quasi complète de la rénine active Mais il existe de nombreux systèmes Rénine Angiotensine « locaux » rein endothélium vasculaire glande surrénale cerveau gonades

RENINE (suite) La rénine, sous sa forme mature active, est essentiellement sécrétée au niveau du rein. La rénine (active), va agir en tant qu’enzyme protéolytique. Agit spécifiquement sur l’angiotensinogène qu’elle coupe au niveau de la leucine pour la transformer en angiotensine I.

Régulation de la sécrétion de rénine Pression dans l ’art afférente Débit de Na dans la macula densa b2 stimulation nerf S ANF Appareil juxta glomérulaire - Rénine Angiotensinogène AgI AgII Vasoconstriction aldostérone Pression artérielle LEC

ENZYME DE CONVERSION DE L’ANGIOTENSINE I Enzyme ubiquitaire chez les mammifères, capable d’hydrolyser les 2 derniers acides aminés de l’extrémité carboxyle de peptides. L’enzyme de conversion est capable d’hydrolyser, en plus de l’angiotensine I et de la bradykinine, de nombreuses autres substances, comme l’enképhaline, la substance P, la LH-RH….

ENZYME DE CONVERSION DE L’ANGIOTENSINE I (suite I) A- Enzyme de conversion membranaire des cellules endothéliales (en particulier vx pulmonaires) et des cellules épithéliales dans le cas des cellules endothéliales, le segment extra-cellulaire qui porte les 2 sites actifs «flotte» dans le courrant circulatoire. La concentration est d’autant plus importante que l’organe est plus richement vascularisé (poumons) dans le cas des cellules épithéliales, le segment extra-cellulaire se trouve au niveau du pôle luminal de ces cellules tubule contourné proximal  peptides filtrés du plexus choroïde  peptides tels que l’enképhaline ou la substance P lumière intestinale  peptides intestinaux…

ENZYME DE CONVERSION DE L’ANGIOTENSINE I (suite II) B- Forme testiculaire C- Enzyme de conversion circulante : ne comporte que les deux parties extra-membranaires ; grande diffusion dans l’organisme. Son taux plasmatique peut être augmenté au cours de certaines pathologies (sarcoïdose, silicose, hyperthyroïdie) ou au cours de certains traitements.

Effets d’une prise unique de ramipril à la dose de 10 ou 20 mg chez quatre volontaires sains sur le système rénine-angiotensine. Nussberger et coll.

ANGIOTENSINES L’angiotensine I est un décapeptide dépourvu d’activité pharmacologique intrinsèque. C’est la perte de 2 acides aminés terminaux sous l’action de « l’enzyme de conversion » qui permet la formation d’un octapeptide actif (formé de 8 acides aminés) : l’angiotensine II. Cette angiotensine II sera à son tour amputée d’un acide aminé pour former un heptapeptide : l’angiotensine III, sous l’action d’une amino-peptidase, ou dégradée en fragment inactif par les angiotensinases, ce qui explique la demi-vie brève de l’angiotensine II (< 1 minute). L’angiotensine III sera à son tour dégradée par des amino-peptidases présentes dans le plasma et sur les membranes des cellules endothéliales et musculaires lisses.

L’ANGIOTENSINE II Effets vasculaires Puissant vasoconstricteur (40 fois plus puissant que la noradrénaline à des doses équimolaires), qui touche surtout les artérioles précapillaires. mécanismes directs (augmentation de la concentration du calcium intra-cytosolique) mécanismes indirects médiés par le système neurovégétatif = augmentation du tonus sympathique elle-même expliquée par 3 mécanismes : Stimulation des récepteurs présynaptiques Stimulation de la libération des catécholamines à partir de la médullo-surrénale Action facilitatrice des transmissions ganglionnaires

L’ANGIOTENSINE II Effets vasculaires (suite) A cette action vasoconstrictrice s’ajoute une action possible sur la trophicité vasculaire. L’association des facteurs mécaniques, la présence d’angiotensine II jouent un rôle synergique sur l’expression des proto oncongènes c-fos et c-myc et sur la production de facteurs de croissance ainsi que sur la phosphorylation des protéines de l’enveloppe nucléaire permettant le déclenchement de la mitose  stimulation de la synthèse protéïque ainsi qu’une hypertrophie et une hyperplasie cellulaire qui peut expliquer l’épaississement pariétal artériel constaté dans certaines situations physiopathologiques.

L’ANGIOTENSINE II Effets cardiaques Les effets de l’angiotensine II au niveau cardiaque ont une double origine : Effets directs : L’existence de récepteurs spécifiques à l’angiotensine II au niveau des myocytes auriculaires et ventriculaires et au niveau du tissu de conduction  effets inotropes et chronotropes positifs ; action trophique. L’angiotensine II a (comme les catécholamines) été proposée comme facteur inducteur des réponses de croissance du myocarde. Ces inductions passentspar le biais d’une accumulation de gènes codants pour des substances proto-oncogènes (telles que c-mys et c-fos) : pourrait être à l’origine de l’hypertrophie cardiaque ; celle-ci est également, et sans doute pour une grande part, liée à des effets indirects d’ordre hémodynamique.

Cœur de hamster. À gauche chez le hamster normal Cœur de hamster. À gauche chez le hamster normal. À droite chez le hamster syrien cardiomyopathique. Le muscle cardiaque est dissocié par de larges plages de fibrose cicatricielle.

L’ANGIOTENSINE II Effets cardiaques (suite) Effets indirects : Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion qui ont un effet intrinsèque direct inotrope négatif, ont pourtant globalement un effet bénéfique par le biais de l’amélioration de la post-charge (effets indirects liés à la vasodilatation …). La surcharge entraînée par la vasoconstriction provoque des phénomènes d’étirement  stimulation de la synthèse protéique totale.

L’ANGIOTENSINE II Effets rénaux Les effets rénaux de l’angiotensine II sont directs et indirects. Effets directs : Action vasoconstrictrice  diminution du flux sanguin rénal. La vasoconstriction s’exerce surtout au niveau de l’artériole efférente  régulation du débit rénal et maintien relatif de la filtration glomérulaire en cas de baisse importante de la pression artérielle systémique. Action directe sur la réabsorption de sodium au niveau du tube contourné proximal par activation de l’échangeur Na+/H+. Effet inhibiteur direct de la sécrétion de rénine.

L’ANGIOTENSINE II Effets rénaux (suite) Effets indirects : Par le biais de son action sur la pression artérielle systémique ; le tonus sympathique, la sécrétion d’aldostérone et le système nerveux central.

ALDOSTERONE Hormone minéralo-corticoïde synthétisée au niveau du cortex surrénalien à partir du cholestérol. Synthèse et sécrétion activées en particulier par l’angiotensine II par le biais d’une action sur des récepteurs spécifiques qui, par l’intermédiaire d’une phospholipase C augmente le taux de calcium intracytosolique, d’où une activation des enzymes de synthèse calcium-dépendantes et facilitatrices de la sécrétion. Autres activateurs de la sécrétion d’aldostérone : la kaliémie, l’ACTH et dans une moindre mesure la natrémie, les catécholamines, les prostaglandines…

Régulation de la synthèse d ’aldostérone ACTH Hyperkaliémie ANF Agène AgI AgII Rénine Enz Conv C Surrénale Aldostérone Réabs Na + Sécrétion de K+ H+ Volémie Pression artérielle Hypokaliémie Sécrétion d ’H+ Alcalose métab.

ROLE DE L’ALDOSTERONE 1- Action de l’aldostérone au niveau du rein : au niveau du tube contourné distal et de la partie initiale du tube collecteur en augmentant la réabsorption de sodium en échange avec les ions potassium provoque également dans une moindre mesure, une élimination accrue d’ions H+ réabsorption liée à l’activation, d’une part d’un canal sodique situé au pôle apical de la cellule et d’autre part de la pompe Na+/K+ATPase située au pôle latérobasal

ROLE DE L’ALDOSTERONE (suite) activations liées à l’action de l’aldostérone sur un récepteur spécifique intracytosolique qui va aller déclencher au niveau du noyau cellulaire, le système ARN messager à l’origine de la formation de protéines responsables de l’activation des canaux sodiques et secondairement de l’activité Na+/Ka APTase présence au niveau des cellules du tube contourné distal et du tube collecteur d’une enzyme (11-bêta-hydroxylase) 2- Action au niveau cardiaque : production accrue de collagène hypertrophie myocardique

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Pharmacologie des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC)

Promédicament Durée moyenne effet PA captopril énalapril lisinopril périndopril ramipril quinapril benazépril cilazapril trandolapril Lopril, Captolane Rénilec Prinivil, Zestril Coversyl Triatec Acuitel, Korec Cibacène, Briem Justor Odrik non oui 6 – 12 h 18 – 30 h 24 h 30 h 24 – 48 h 24 - 48 h

Ki Constante de dissociation Plus elle est basse, plus l’inhibiteur est puissant et plus la dissociation du complexe EC – IEC est lente. captopril 1.7 x 10-9 M/I énalaprilate 2.1 x 10-10 lisinopril 1 x 10-10 ramiprilate 7 x 10-11 cilazaprilate 5 x 10-11 En fait, problèmes méthodologiques pour déterminer le Ki des IEC les plus puissants. Puissance varible mais de ≠ d’efficacité

DEMI-VIE ET DUREE DE L’INHIBITION Détection possible selon technique analytique d’une courbe de décroissance polyphasique demi-vie d’accumulation correspondant à la demi-vie au processus d’élimination (phénomène linéaire) demi-vie terminale (phénomène dose-dépendant non linéaire) = fixation sur l’enzyme de conversion

Inhibition of the intra-arterial diastolic pressor responses to exogenous angiotensin I administration after incremental oral doses of captopril in normal volunteers.

Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine

EXISTENCE DE PLUSIEURS SOUS-TYPE DE RECEPTEURS DE L’ANGIOTENSINE II Les récepteurs de l’angiotensine II peuvent être identifiés, par trois techniques différentes : la mesure de l’activité (ici, la liaison de l’hormone marquée) la reconnaissance de l’antigène par un anticorps spécifique la détection de l’ARN messager codant pour la protéine

Principaux effets à court et à long terme de l’angiotensine II passant par le biais de récepteurs AT1. effets à court terme Vasoconstriction : - directe (effet sur le muscle lisse vasculaire) - indirecte (activation sympathique) Rétention hydrosodée : - réabsorption tubulaire du Na+ - sécrétion d’aldostérone - vasoconstriction rénale effets à long terme (remodelage) Sur le myocarde : - hypertrophie des cardiomyocytes - prolifération des fibroblastes - synthèse de collagène Sur les vaisseaux : - augmentation de l’épaisseur de la paroi - prolifération des cellules musculaires lisses

Effet de la stimulation AT1 Angiotensine II Récepteurs AT1 Vasoconstriction directe Activité sympathique (centrale et périphérique) Libération de catécholamines (médullosurrénale) Réabsorption de Na+ Sécrétion d’aldostérone Débit sanguin rénal Prolifération des cellules musculaires lisses Remodelage cardiaque et vasculaire Vasoconstriction Volume sanguin Pression artérielle

EXISTENCE DE PLUSIEURS SOUS-TYPE DE RECEPTEURS DE L’ANGIOTENSINE II (suite) Le développement des antagonistes de l’angiotensine II a démontré l’existence d’au moins deux sous-types de récepteurs dont l’existence a peu être été confirmée par la biologie moléculaire. 1- Le récepteur AT1 est associé à la quasi-totalité des effets biologiques connus de l’angiotensine II, et est reconnu par différents antagonistes dont le chef de file et le losartan. 2- Le récepteur AT2 correspond à des récepteurs qui comme les AT1 fixent la saralasine, mais ne sont pas bloqués par le losartan. Des bloqueurs spécifiques AT2 ont été mis au point (utilisés uniquement comme outils en pharmacologie expérimentale), pas d’application thérapeutique.

STRUCTURE ET FONCTIONNEMENT DES RECEPTEURS AT1 Le récepteur AT1 a été cloné d’abord chez le rat puis chez l’homme : c’est une protéine de 359 acides aminés dont la composition est très voisine chez le rat, le bœuf et l’homme. Elle appartient à la famille de récepteurs couplés à une protéine G (c’est-à-dire liant le GTP) et possède 7 domaines transmembranaires. L’extrémité N terminal et extra-cellulaire et l’extrémité C terminale intracytoplasmique. 3 types de seconds messagers : Système des phosphoinositols Adénylate cyclase (par intermédiaire d’une protéine Gi) Canal calcique + phospholipase A2 ?

Proposed structure of the rat AT1 receptor and comparaison of sequence identifies for the AT1a and AT1b receptor isoforms.

Voies de signalisation AT1 passant par la phospholipase C

ANTAGONISTES PEPTIDIQUES NON SPECIFIQUES D’UN SOUS-TYPE DE RECEPTEUR A L’ANGIOTENSINE Octapeptides obtenus en substituant au résidu aromatique terminale (Phe) un résidu alophalique. Les 2 plus puissants : Sar1-Ala8 Ang II = saralasine Sar1-Ile8 Ang II Usage thérapeutique limité - pas de voie orale possible - demi-vie biologique courte - effets agonistes partiels faibles mais significatifs La SARALASINE a été très utilisée pour étudier : - in vitro les caractéristiques de la fixation aux récepteurs AT - in vivo comme antagoniste des effets de l’angiotensine II

ETUDES IN VITRO AVEC LE LOSARTAN 1- Etudes de fixation sur microsomes de cellules CS) antagonisme de 75-80 % par le losartan (même à fortes doses) contre 100 % avec la saralasine : les 20-25 % restants pour être bloqués par la saralasine ou le PD 123 177 Ces constatations sont à l’origine du CONCEPT DE DEUX SOUS-POPULATIONS DE RECEPTEURS A L’ANGIOTENSINE (AT1 et AT2).

ETUDES IN VITRO AVEC LE LOSARTAN (suite) 2- Etudes fonctionnelles Le caractère fonctionnel de l’antagonisme par le losartan des actions de l’angiotensine II a été prouvée sur des préparations de cellules musculaires lisses d’aorte de rat antagonisme des mouvements de calcium induits par l’angiotensine II Inhibition des effets de l’angiotensine II dans des différentes préparation d’organes isolés iléon de cobaye utérus de rat aorte de lapin = effets dose-dépendants sans action agoniste partielle Idem rein isolé perfusé (antagonisme de l’augmentation des résistances rénales induites par l’angiotensine II). Il s’agit du blocage des récepteurs AT1

Rôle des récepteurs AT2 Peuvent s’exprimer en cas de blocage AT1 Modèle : Animaux transgéniques hyperexprimant AT2 dans le muscle lisse vasculaire - perfusion d ’AgII, diminution de l ’effet presseur de l ’AgII par rapport aux effets chez l ’animal nl - si AT1 bloqué pharmacologiquement, perfusion d ’AgII --> vasodilatation effets via stimulation de Kallicréine/kinine, bradykinine et NO

Aliskiren (seul inhibiteur de rénine actuellement utilisé en thérapeutique)

Indications thérapeutiques des IEC HTA (pour tous les IEC) Insuffisance cardiaque NYHA I – IV par dysfonction systolique du VG =diminution de la post-charge VG + prévention du remodelage) études ayant montré une réduction de la morbi-mortalité Infarctus du myocarde dès les 24 premières h si situation hémodynamique stable et post-infarctus Pour certains IEC, néphropathie débutante en cas d’HTA et/ou diabète, protéinurie : ralentissement de la progression de l’atteinte rénale

IEC et néphropathie diabétique Stabilisation (moindre progression) de l’insuffisance rénale Amélioration de l’hémodynamique rénale (moindre pression intraglomérulaire source de détérioration de la mb basale et de perte de néphrons fonctionnels) Réduction du débit de protéinurie Intérêt particulier dans l’HTA du diabétique

IEC pharmacocinétique Med bien résorbés (le plus svt sous forme de pro méd lipophiles) Soit directement actifs ex captopril, soit hydrolse en mét actits pour la plupart des autres qui sont des pro-médicaments Demi-vie variable 3h pour le captopril jusqu’à 24h pour le lisinopril Éliminés par voie rénale (adaptation poso chez l’IR 1 à 2 prises/j

IEC: Effets indésirables Motivant l’arrêt du trt toux sèche (5-20%) = due à l’accumulation de bradykinine et substance P , survenant dans la semaine à 6 mois après mise en route du trt Angio-œdème = accumulation de bradykinine œdème au niveau de la face, lèvres, paupières, langue, voies aériennes sup (œdème de Quincke pouvant mettre en jeu le pronostic vital), épithélium intestinal = diarrhée, muqueuses génitales +/- urticaire aiguë Augmentation de la créatininémie > 30% si hypovolémie efficace avant mise sous trt (ex diurétiques, régime désodé

IEC: Effets indésirables autres hypoTA (orthostatique ou non) possible dès la 1ière prise si stimulation préalable du SRA IRA Hyperkaliémie surtout si IR, diabète, prise de K, diurétiques d’épargne potassique Risque accru d’hypoglycémies chez le diabétique sous insuline ou sulfamides Tr cutanés Tr du goût (dysgueusie, agueusie), neutropénie surtout avec le captopril

IEC Interactions médicamenteuses Autres anti-hypertenseurs Diurétiques si trt préalable, risque d’hypoTA et d’ IRA (hémodynamiques systémique et rénales devenues dépendantes du SRA) mais associations recommandées du fait de sa synergie anti-hypertensive Sels de K et diurétiques d’épargne K Risque de l’association au lithium adapter la dose de lithium avec reforcement du suivi thérapeutique (lithièmies) AINS risque majoré d’IRA (surtout pt âgé et/ou déshydraté) inh de la synthèse de Pg vasodilatatrices sur art aff glo (+ inh vasoconstrion art eff glo -> baisse de la pression ds les cap glo)

IEC Contre-indications Sténose bilatérale des artères rénales ou sur rein fonctionnel unique Déplétion hydrosodée marquée Angio-œdème sous IEC en ou autre origine (héréditaire par déficit en c1 estérase) Grossesse +++ passage placentaire: olgoamnios,retard de croissance et mort fœtale in utero, anurie néo-natale allaitement

ARA II (sartans) Indications Surtout HTA (seuls ou dans le cadre de combinaisons fixes surtout avec hydrochlorothiazide, mais aussi avec amlodipine, pfs tri-thérapies dans une seule présentation =+amlodipine+HCT Spécifiques Avec losartan, irbésartan ralentissement de la progression de l’IR chez les diabétiques de type2 avec protéinurie Avec candésartan et valsartan, IC avec dysfonction systolique lorsque les IEC ne peuvent pas être utilisés. Association possible à un IEC (étude CHARM-ADDED)

ARA II (sartans) Pharmacocinétique: bonne résorption digestive, métabolisme hépatique variable d’un sartan à l’autre, élimination bilio-fécale, Contre-indications Surtout sténose bilatérale des art rénales et grossesse id IEC Effets indésirables Id IEC mais angio-oedèmes bcp plus rares, pas de toux Interactions id IEC dont diurétiques, potassium, lithium, AINS

Aliskiren (Rasilez) Action inh directe et sélective de la rénine Biodisponibilité 2-3% diminuée si repas riche en graisses Demi-vie 40h, excrétion biliaire (pharmacocinétique PgP dépendante), pas d’ajustement si IR Indication: HTA Effet indésirables: fréquents=diarrhée pfs sévère, angio-oedèmes, hyperK et autres effets liés au blocage du SRA

Risques du double blocage du SRA Blocage le plus complet proposé comme souhaitable pour une plus gde efficacité pour s’opposer aux effts délétères d’une activation excessive de ce système Donnés récentes (en particulier méta-analyse 2013) Pas de bénéfice par rapport à une monothérapie Mais surmortalité au moins en dehors de l’IC Augmentation des complications + 66% d’hypoTA, +55% d’hyperK, +41% d’IR Risque plus particulièrement mis en avant avec l’aliskiren (arrêt de l’étude ALTITUDE en raison de la survenue d’événements CV et d’IR chez des diabétiques en association avec un autre bloqueur du SRA d’où une nouvelle C-I en 2012 pas d’aliskiren avec un IEC ou un ARA II en ces de diabète type 1 ou 2 ou d’ins rénale (DFG<60ml/min)

Quel bloqueur du SRA privilégier? Pas de données comparatives suffisantes pour l’aliskiren Les données de morbi-mortalité sont plus en faveur des IEC, à privilégier dans l’HTA, bénéfice en termes de mortalité seulement pour les IEC dans une méta-analyse de 2012, confirmée par une nouvelle méta-analyse de 2013 Réserver les ARA II si intolérance aux IEC (toux)