MYELODYSPLASIES OU DYSMYELOPOIESE

1 - DEFINITION Groupe hétérogène de maladies liées à un dysfonctionnement acquis et clonal de la cellule souche hématopoïétique. Anomalies de production dans toutes les lignées: anomalies quantitatives (le plus souvent des cytopénies) et qualitatives. Expression clinique et biologique variable.

Moelle Sang Ganglion C Souche Prolifération cellulaire ganglionnaire Pnn Myélodysplasie, LA, myélome, LLC, waldenstroem, LMC, vaquez, TE, splénomégalie myéloïde LLC, hodgkin, LMNH, waldenstroem Pneo Pnb Monocytes C Souche Lymphocytes Mégacaryocytes Prolifération cellulaire ganglionnaire Plaquettes Prolifération cellulaire médullaire Hématies Réticulocytes

2 - EPIDEMIOLOGIE Incidence : 2 à 4 nouveaux cas par an pour 100 000 habitants. Touchent essentiellement les sujets âgés et sont de plus en plus fréquentes Age moyen au diagnostic : 70 ans Etiologies: Idiopathiques (80 %), Iatrogènes : chimio, radiothérapie, Toxiques : benzène et ses dérivés, Génétiques.

3 - CLINIQUE Asymptomatique Syndrome d’insuffisance médullaire : Anémie : asthénie, pâleur… Neutropénie : infection Thrombopénie : hémorragie Syndrome tumoral : parfois SMG dans les LMMC

4 - PARACLINIQUE Hémogramme : Frottis sanguin Macrocytose Anémie normocytaire arégénérative Pancytopénie Neutropénie ou blastose circulante modérée ou monocytose Thrombopénie et/ou thrombopathie Frottis sanguin - Anisocytose (hématies de tailles variées) - Poïkylocytose (hématies de formes variées) - Polynucléaires dégranulés, noyaux peu segmentés - Plaquettes géantes - Cellules blastiques en faible nombre.

4 - PARACLINIQUE • Le myélogramme = clef du diagnostic : - richesse normale ou augmentée - dysmyélopoïèse : dysérythopoièse, dysgranulopoièse, dysmégacaryocytopoièse - parfois % de blastes augmenté. • permet la classification (FAB) des MDS • coloration de Perls • élimine d’autres diagnostics : leucémie aiguë par exemple (blastes > 20%) • Caryotype médullaire: valeur pronostique+, anormal dans 80 % des cas. Monosomie 7, trisomie 8, 5q-

4 - PARACLINIQUE

4 - PARACLINIQUE Autres anomalies biologiques : Signes biologiques d’hémolyse intra médullaire Pertes d’antigènes de groupes sanguins Thrombopathies

5 - DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL Autres cytopénies par insuffisance médullaire : Carence en vitamines B12 et folates Aplasie médullaire Hémopathies malignes Traitement par chimiothérapie Myélofibrose Cytopénies périphériques : Cytopénies auto immunes Hépatopathies infections

en est actuellement exclue 6 - CLASSIFICATION Classification OMS Moelle Blastes (%) Sidéroblastes en couronne (%)* Taux de transformation en leucémie aiguë Médiane de survie A réfractaire (AR) sans excès de sidéroblastes. <5 <15 6% 5 ans AR avec sidéroblastes >15 2% 6 ans Syndrome myélodysplasique avec anomalies des 3 lignées Variable 11% 3 ans AR avec excès de blastes (AREB) 6 à 19% 30% 14 mois Syndrome 5q- : délétion 5q au caryotype <20 15%  : La leucémie myélomonocytaire chronique qui était auparavant incluse dans les myélodysplasies en est actuellement exclue

7- PRONOSTIC Score Survie médiane Bon : 0 68 mois Int 1 : 0.5-1 mauvais>2 5 mois Blastose médullaire Nombre et importance des cytopénies sanguines Caryotype médullaire ► On établie le Score IPSS

7- PRONOSTIC

8 - EVOLUTION Evolution chronique sans guérison Complications hémorragiques ou infectieuses Transformation en leucémie aigue Myélofibrose Iatrogènes ; hémochromatose, allo immunisation post transfusionnelle…

9 - TRAITEMENT traitement symptomatique : En cas d’anémie :  Transfusions de concentrés érythrocytaires : rythme adapté à la tolérance de l’anémie. traitement par érythropoïétine Traitement chélateur du fer en cas de surcharge martiale transfusionnelle. En cas de thrombopénie : Transfusions de plaquettes indiquée au cas par cas, uniquement en cas de signes hémorragiques. Danatrol En cas de neutropénie : Prévention des complications infectieuses : soins dentaires, antibiothérapie systématique de tous les épisodes infectieux. Facteurs de croissance de type G CSF Chez les sujets jeunes : une chimiothérapie lourde suivie d’allogreffe de moelle doit être envisagée dans les formes de mauvais pronostic. Chimiothérapie dans les formes avec excès de blastes ou LMMC sévères

10 - ACTUALITES EPO G CSF Interféron Acide rétinoïque IL 3 ou SAL ou cyclosporine Vidaza : azacitidine Revlimid Inclusion dans les protocoles d’essai thérapeutique ++

CAS CLINIQUE 1

Madame F C, 74 ans, vous consulte car elle se sent de plus en plus fatiguée. Elle a déjà fait réaliser un bilan il y a un an, qui d’après elle retrouvait une anémie. Cette patiente a présenté il y a 15 ans un cancer du sein traité par chimiothérapie de type novantrone, cyclophosphamide et endoxan. Elle est actuellement retraitée et a travaillé dans l’industrie chimique et a été exposée au benzène. A l'examen clinique vous notez une pâleur intense isolée sans syndrome tumoral clinique, ni dyspnée, ni syndrome infectieux. Vous décidez de refaire un bilan.

présence d’une anisocytose et d’une poïkylocytose GB: 3200/mm3 NFP : GR : 1 700 000/mm3 Hb : 6,8 g/dl VGM 115 réticulocytes 3 500/mm3 présence d’une anisocytose et d’une poïkylocytose GB: 3200/mm3 Polynucléaires neutrophiles: 1400/mm3 Lymphocytes : 1500/mm3 monocytes: 250/mm3 Plaquettes: 100.000/mm3

1 - Décrire les anomalies biologiques présentes sur l’hémogramme 1 - Décrire les anomalies biologiques présentes sur l’hémogramme. Quel est le mécanisme de cette anémie ? 2 - Quel est l’examen à réaliser pour connaître l’origine de cette hémopathie ? 3 - Quel est le diagnostic le plus probable, sachant que l’anémie est connue depuis plus d’un, qu’elle est bien tolérée et aux vues des antécédents de la patiente ? 4 - Quel bilan faut-il pratiquer ? 5 - Quelle est votre prise en charge initiale globale? 6 - Quelles sont les complications encourues par cette patiente au long cours ? 7 - Une semaine après votre dernière consultation, cette patiente revient vous voir car elle se sent encore plus asthénique et présente une fièvre à 38.8C? Quelle est alors votre attitude ? 8 - Votre patiente vient en hôpital de jour pour une transfusion globulaire programmée et au cours de la transfusion, elle présente brutalement un malaise avec douleurs lombaires, oppression thoracique et hypotension à 60/40 mm Hg ? Quelles sont vos hypothèses diagnostiques et quelle est votre conduite à tenir en urgence ?

QUESTION 1 : (13 POINTS) - Anémie : Hb : < 13 g/dl (1) - Macrocytaire : VGM : > 100 fl (1) - Arégénérative : réticulocytes à 3500/mm3 (1) - Anomalies morphologiques des hématies : anisocytose : tailles variées et poïkylocytose : formes variées. (1) - Chronique car connue depuis plus d’un an et avec une bonne tolérance clinique (1) - Thrombopénie car plaquettes < 150 000/mm3 (1) - Leucopénie (GB < 4000/mm3) prédominant sur les neutrophiles : neutropénie (PNN< 1800/mm3) (1) - Pancytopénie. (3) Il s’agit d’une anémie d’origine centrale (2) car elle est arégénérative (1 point)

QUESTION 2 : (5 POINTS) Il faut réaliser un myélogramme (5) afin de confirmer le caractère central de la Pancytopénie.

Il s’agit d’un syndrome myélodysplasique (5) secondaire (2) car : QUESTION 3 : (13 POINTS) Il s’agit d’un syndrome myélodysplasique (5) secondaire (2) car : terrain : femme de 70 ans (1) a travaillé au contact de produits chimiques et de benzène et antécédents de chimiothérapie comprenant de la novantrone et de l’endoxan(2). Contexte : anémie depuis plus d’un an (1) Pancytopénie avec anémie macrocytaire, arégénérative et signes évocateurs sur le frottis sanguin (anisocytose et poïkylocytose) (2) Pas de blaste circulant.

QUESTION 4 : (25 POINTS) Biologie : NFP de contrôle (2 points) Bilan pré transfusionnel (1) : Groupage si non connu (2 déterminations) (2), RAI (1), Sérologie hépatite B, C, HIV 1 et 2 et CMV (4). Typage HLA (si le patient était plus jeune), Ionogramme sanguin, créatininémie, urée, glycémie, acide urique, ferritine (3), ASAT, ALAT, GGT, bilirubinémie libre et conjuguée (1), TP, TCA, fibrinogène (1.5), CRP (0.5), Dosage EPO. Médullaire : (2) Il faut réaliser dans le même temps que le myélogramme une analyse cytogénétique : caryotype médullaire (3) qui est un élément du diagnostic et permet de connaître le pronostic (1). Infectieux avec Hémocultures, ECBU si fièvre. (3)

QUESTION 5 : (20 POINTS Pas d’hospitalisation si bonne tolérance de l’anémie. Le bilan et les transfusions peuvent être réalisés en hospitalisation de jour. (3 points) Bilan biologique et médullaire. (1 point) Annonce du diagnostic (2 points) Transfusion de concentrés globulaires (3 points) après bilan pré transfusionnel et information sur les risques transfusionnels (2 points). Le rythme ultérieur des transfusions sera déterminé selon la tolérance de l’anémie. Il faudra y associer un traitement par chélateur du fer dans les cas de surcharge en fer post transfusionnelle (1 point). Prévention des complications infectieuses (2 points) avec éducation du patient, recours à une antibiothérapie au moindre épisode infectieux, traitement des foyers potentiels (dentaires, cutanés…) Transfusion en plaquettes uniquement en cas de syndrome hémorragique ou avant tout geste chirurgical si les plaquettes sont inférieures à 50 000/mm3. Facteurs de croissance de type EPO +/- GCSF Danatrol en cas de thrombopénie Prise en charge à 100% (2 points). Déclaration maladie professionnelle (2 points). Surveillance clinique et biologique (2 points) avec réalisation d’un hémogramme au moins une fois par semaine voire plus si la pancytopénie s’aggrave ou en cas de fièvre.

QUESTION 6 : (10 POINTS) Complications infectieuses secondaires à la neutropénie et aux transfusions (risque minime) (2) Complications hémorragiques secondaires à la thrombopénie (2) Complications de l’anémie : angor, asthénie, dyspnée (2) Transformation en leucémie aigüe (2) Hémochromatose post transfusionnelle (2)

QUESTION 7 (14 points) Numération formule plaquettes en urgence afin de juger de la neutropénie et du reste de l’hémogramme, frottis sanguin (vérifier l’absence de transformation : au moindre doute : faire un myélogramme) (2) Examen clinique complet à la recherche de foyer infectieux (2) Recherche tolérance de l’infection et recherche signes de choc septique ou sepsis : marbrures, Tachycardie, dyspnée…(2) En l’absence de facteurs de gravité : Prise en charge ambulatoire (1) Prélèvements bactériologiques : hémocultures, ECBU, ECBC…(2) Ionogramme sanguin CRP, bilan hépatique, (1) Radiographie thoracique Face et profil(1) Mise en route dune antibiothérapie probabiliste orale : de type augmentin et fluoroquinolones (2) Réévaluation de l’examen cliniques 48 heures après (1)

Les hypothèses devant cet état de choc sont : Incompatibilité ABO QUESTION 8 Les hypothèses devant cet état de choc sont : Incompatibilité ABO Choc septique Choc anaphylactique Choc cardiogénique (moins probable ici mais à évoquer) Il faut arrêter immédiatement la transfusion Garder la voie d’abord et en poser une autre de bon calibre Hospitalisation en unité spécialisée et transfert en réanimation si pas d’amélioration rapide Oxygénothérapie Surveillance scopique et tension et saturation Apprécier la quantité de sang transfusée Vérifier nom et groupe du malade et groupe des poches transfusées Traitement symptomatique de l’état de choc : Remplissage par macromolécules Transfusion globulaires isogroupe, iso rhésus plus tard Drogues inotropes + si besoin

Envoyer au laboratoire le culot transfusé et un prélèvement sanguin pré transfusionnel de la patiente si possible. Examens complémentaires en urgence - bilan d’hémostase à la recherche d’une CIVD - ABO rhésus patient et culot - Numération formule plaquettes - bilirubine, haptoglobine, LDH - hémoculture du patient et du culot - ionogramme sanguin, créatininémie - Gaz du sang - ECG Surveillance clinique, tensionnelle, scopique, biologique