Robert GIROT Hôpital TENON - Paris La transfusion sanguine et la chélation du fer dans la thalassémie et la drépanocytose Robert GIROT Hôpital TENON - Paris

La b Thalassémie homozygote

Enfant thalassémique

Traitement de la thalassémie majeure Le traitement conventionnel Transfusion ± splénectomie Chélation du fer Traitement des complications Aspects médico-sociaux et psychologiques La transplantation médullaire allogénique

La transfusion sanguine dans la thalassémie majeure (T.M.) Indications Tout enfant atteint de T.M. doit être transfusé Différencier la T.M. de la thalassémie intermédiaire Eléments cliniques de la surveillance Activités ludique et scolaire Croissance staturo-pondérale et âge osseux Morphologie crânio-faciale Foie et rate Développement pubertaire

La transfusion sanguine But Maintenir le taux d'Hb 10 g/dl pour supprimer les conséquences de l'anémie et de la dysérythropoïèse Méthodes Concentrés érythrocytaires déleucocytés et déplaquettés 15 - 20 ml/kg toutes les 3-4 semaines Organisation et Surveillance

Diagramme transfusionnel chez un malade thalassémique (Poids 25 kg) C.E. 600 400 400 450 330 500 400 500 600 600 450 ml 15 10 Hb (g/100 ml) Hb pré T = 10,1 g/dl Q (Fer) = 3,2 g 5 P = 25 kg  0,13 g/kg = 871 m Ferritine ng/ml 866 493 921 629 800 941 557 949 914 1261 945 1181 J F M A M J J A S O N D

Surveillance des apports transfusionnels Sang total. Quotient transfusionnel Concentrés érythrocytaires si Hb pré-transfusionnelle à 10 g/dl consommation annuelle normale 150-200 ml/kg Concentrés érythrocytaires ajustés à 100% consommation annuelle normale 100-150 ml/kg

La Drépanocytose

L’anémie dans la drépanocytose Drépanocytose homozygote % HbS Hémoglobine 8 g/dl (6-10) ≃ 100 Réticulocytes 200 - 600x109/l Hétérozygotes composites SC Hémoglobine 10 - 12 g/dl 50 HbS/50 HbC Réticulocytes 100 - 200x109/l Sb° thal Hémoglobine 7 - 10 g/dl ≃100 Réticulocytes 200 - 400x109/l Sb+ thal Hémoglobine 8 - 11 g/dl 60 - 100 Réticulocytes 100 - 250x109/l

La transfusion sanguine dans la drépanocytose Distinguer deux situations La correction de la diminution du taux d’hémoglobine Le remplacement les hématies drépanocytaires par des hématies contenant de l’hémoglobine A

La transfusion sanguine dans la drépanocytose Modalités La transfusion sanguine simple - correction de la diminution du taux d'hémoglobine habituel L'échange transfusionnel unique - remplacement des hématies drépanocytaires par des hématies normales Les échanges transfusionnels itératifs de courte ou de moyenne durée de longue durée

L’échange transfusionnel But - Remplacer les hématies drépanocytaires par des hématies normales - L'hématocrite final ne doit pas dépasser 40 % Méthodes A - Taux Hb S souhaité Soustraire Apporter < 25 % ± 60 ml/kg ± 45 ml/kg < 40 % ± 40 ml/kg ± 30 ml/kg B - Techniques manuelles * Deux voies d'abord (ou une voie d'abord chez le petit enfant comme pour une EST) C - Techniques utilisant des séparateurs de cellules (érythraphérèse)

Les voies d’abord pour les échanges transfusionnels Voies veineuses périphériques Les Port-a-Cath Les cathéters pour échange unique échanges itératifs Les fistules artério-veineuses

Les méthodes d’évaluation de la surcharge en fer

Méthodes d’évaluation de la surcharge en fer Anamnèse et clinique Nombre de CE transfusés 1CE : 150 – 200 mg de fer Signes cliniques de la surcharge en fer Méthodes biologiques Fer sérique Coefficient de saturation de la transferrine Ferritine sérique Prendre la moyenne de plusieurs valeurs mesurées pendant une période de 6 mois à 1 an.

Diagramme transfusionnel chez un malade thalassémique (Poids 25 kg) C.E. 600 400 400 450 330 500 400 500 600 600 450 ml 15 10 Hb (g/100 ml) Hb pré T = 10,1 g/dl Q (Fer) = 3,2 g 5 P = 25 kg  0,13 g/kg = 871 m Ferritine ng/ml 866 493 921 629 800 941 557 949 914 1261 945 1181 J F M A M J J A S O N D

Méthodes d’évaluation de la surcharge en fer Méthodes histologiques (méthode de référence) La concentration en fer du tissu hépatique Contrainte : nécessité d’une ponction biopsie hépatique Méthodes d’imagerie tissulaire Résonance magnétique nucléaire (IRM) Hépatique Cardiaque

Méthodes d’évaluation de la surcharge en fer

Méthodes d’évaluation de la surcharge en fer Intérêt de l'IRM : une technique pour évaluer la surcharge en fer hépatique et cardiaque (IRM T2*) A A Normal myocardial iron Normal myocardial iron B B Severe myocardial overload Severe myocardial overload http://oernst.f5lvg.free.fr/liver/iron.html http://oernst.f5lvg.free.fr/liver/iron.html

Les complications de la surcharge en fer

La surcharge martiale post-transfusionnelle Aspects quantitatifs 1 concentré érythrocytaire (CE) apporte entre 150 et 200 mg de fer Régime transfusionnel chez un malade thalassémique 0,1 g de fer/kg/an Seuil de la morbidité 0,5 g à 0,7 g/kg (expression immédiate ou retardée) Seuil de la mortalité  1 g/kg Remarque : Les comorbidités abaissent les seuils de morbidité et de mortalité Tous les malades transfusés depuis plus de 10 ans survivent grâce au traitement chélateur du fer

Les complications de la surcharge en fer Complications cardiaques Première cause de mortalité dans la thalassémie Détection précoce de l’atteinte cardiaque fraction isotopique d’éjection systolique mesure pondérale du fer cardiaque – IRM – séquence T2* (en ms) Atteinte réversible grâce au traitement médical (au moins chez le sujet jeune)

Les complications de la surcharge en fer Dépôts de fer dans une biopsie endomyocardique chez un patient atteint d’hémochromatose

Les complications de la surcharge en fer Complications hépatiques 3 stades Fibrose hépatique si le seuil de 15 mg de fer/g de tissu sec est dépassé Cirrhose Cancer du foie Remarques Rôle aggravant des contaminations par VHB, VHC, …

Les complications de la surcharge en fer Complications endocriniennes Fonction somatotrope hormone de croissance, normale en règle générale IGF1, souvent bas retard pubertaire hypogonadisme hypogonadotrope Fonction gonadique Métabolisme glucidique diabète insulinoprive Métabolisme phosphocalcique insuffisance parathryroïdienne avec hypocalcémie Fonction thyroïdienne insuffisance thyroïdienne périphérique Fonction surrénalienne cortisol plasmatique, normal en règle générale S DHAE, souvent bas

Les complications de la surcharge en fer Autres complications L’atteinte osseuse et des articulations Ostéoporose Expression clinique variable (douleur) L’atteinte cutanée Mélanodermie Vieillissement prématuré de la peau

La thalassémie majeure Les maladies hématologiques compliquées d’une surcharge en fer post-transfusionnelle La thalassémie majeure La maladie de référence pour l’étude des médicaments chélateurs du fer Nombreux travaux portant sur la morbidité et la mortalité de la surcharge en fer Morbidité : à partir de 15-20 ans, les complications endocriniennes sont très fréquentes dominées par l’hypogonadisme hypogonadotrope Mortalité : l’espérance de vie s’allonge régulièrement avec les progrès de la transfusion et de la chélation du fer

La thalassémie majeure Les maladies hématologiques compliquées d’une surcharge en fer post-transfusionnelle La thalassémie majeure

Les syndromes drépanocytaires majeurs Les maladies hématologiques compliquées d’une surcharge en fer post-transfusionnelle Les syndromes drépanocytaires majeurs La transfusion 50 – 60% des jeunes adultes avant 20 ans ont été transfusés 5 – 10% des malades reçoivent des transfusions chroniques La surcharge en fer post-transfusionnelle : Mortalité OS Platt 1994 – V Perronne 2002 – EA Manci 2003 – Darbari 2006 1 – 7% des causes de mortalité Morbidité E Vichinsky 2005 – EB Fung 2006 Moins lourde que dans la thalassémie Atteinte cardiaque, hépatique et endocrinienne

Le traitement chélateur du fer

Le traitement chélateur du fer Objectifs Maintenir un stock martial proche de la normale Réduire la surcharge constituée Prévenir les complications de la surcharge chez les malades polytransfusés Le décès Les complications cardiaques, hépatiques, endocriniennes

Le traitement chélateur du fer Principales caractéristiques des trois agents chélateurs du fer actuellement disponibles déféroxamine défériprone déférasirox PM 560 139 373 T ½ 20 mn 1 – 3 heures 16-19 heures Absorption orale Pic à 45 – 60 mn Pic 1-2.9 heures Elimination du fer urine + fèces urines fèces Dose/jour 10-50 mg/kg 75 mg/kg 20-40 mg/kg Voie et mode d’administration parentérale injection sous-cutanée de 8-12 h/jour orale 3 prises/ jour orale 1 prise/jour AMM France : 1965 Europe : 2002 à usage hospitalier 2007

Le traitement par la déféroxamine (DESFERAL) Le traitement de référence utilisé depuis 45-50 ans Efficacité dans le traitement de la surcharge en fer constituée et la prévention des complications de la surcharge en fer post-transfusionnelle dans toutes les maladies hématologiques Toxicité peu importante Posologie Enfant  20 – 40 mg/kg/jour Adulte 20 – 50 mg/kg/jour Nombre d’injection 7 à 8 par semaine

Le traitement par la déféroxamine (DESFERAL) Complications Mineures (fréquentes) douleur au point d’injection nodules sous-cutanés, prurit, rashs cutanés Sévères (rares) anomalie de croissance (petit enfant) toxicité ophtalmologique toxicité auditive allergie (rare)

Le traitement par la déféroxamine (DESFERAL) Effets favorables Effets sur l’espérance de vie Gabutti Acta Haematol 1996;95:26-36 Modell Lancet 2000;355:2051 Effets sur la qualité de vie croissance, puberté et fertilité de meilleure qualité moindre fréquence des complications endocriniennes et hépatiques Réversibilité des complications cardiaques (+++)

Le traitement par la déféroxamine (DESFERAL) La compliance au traitement de longue durée est souvent médiocre en raison de la contrainte et de l’inconfort du mode d’administration parentérale

Le traitement par la défériprone (FERRIPROX) Molécule utilisée depuis 1995 aux Indes et 2002 en Europe Effets biologiques 75 mg/kg/j ont un effet éliminateur du fer identique à 40 mg/kg/j de déféroxamine Variabilité individuelle : les bilans équilibrés ou négatifs du fer ne sont atteints que dans 50 à 60% des cas Effets identiques dans les maladies hématologiques concernées

Le traitement par la défériprone (FERRIPROX) Effets cliniques LJ Anderson 2002 / DJ Pennel 2005 Comparaison de malades thalassémiques traités par déféroxamine et défériprone Le fer myocardique est plus bas et la fonction ventriculaire gauche (IRM T2*) de meilleure qualité dans le groupe traité par la défériprone C. Borgna-Pignatti 2006 Etude rétrospective portant sur 359 malades thalassémiques recevant de la déféroxamine comparés à 115, 157 malades recevant de la défériprone pendant la période 1995 – 2003 Aucune complication dans le groupe traité par la défériprone 58 accidents cardiaques entraînant 10 décès dans le groupe recevant la déféroxamine La défériprone a un effet clinique favorable sur la fonction cardiaque

Le traitement par la défériprone (FERRIPROX) Toxicité Tolérance digestive et articulaire Tolérance hépatique la controverse s’est éteinte Tolérance hématologique Surveillance de l’hémogramme en raison du risque de neutropénie et d’agranulocytose

Le traitement par le déférasirox (EXJADE) La molécule la plus récente pour le traitement de la surcharge en fer post-transfusionnelle Les phases I et II ont montré l’efficacité biologique et précisé la tolérance en 2003 chez les malades thalassémiques Des études rigoureuses de phase III ont été conduites entre 2003 et 2007 dans les différentes maladies hématologiques concernées

Le traitement par le déférasirox (EXJADE) Posologie : 20 mg/kg au début jusqu’à 30 mg selon le degré de la surcharge en fer Effets biologiques Effets comparables à ceux de la déféroxamine (40 – 50 mg/kg/j) sur la ferritinémie et la concentration hépatique en fer Effets stables dans le temps dans des essais de 2½ ans (MD Cappellini – Blood 2006)

Le traitement par le déférasirox (EXJADE) Effets sur la fonction cardiaque Amélioration de la fonction cardiaque (IRM T2*) dans un essai d’un an (Eleftheriou – 2006) Réponse d’autant plus favorable (IRM T2*) que la surcharge est faible à modérée (Essai en cours décrit par J. Wood à Copenhague – EHA 2008) Effets sur la prévention des autres complications organiques Essais en cours

Le traitement par le déférasirox (EXJADE) Tolérance et toxicité Effets indésirables mineurs Troubles intestinaux transitoires (nausées, vomissements, …) Eruption cutanée Effets indésirables : de modérés à sérieux Toxicité ophtalmologique et auditive ? À suivre Toxicité hépatique Perturbation des tests hépatiques Surtout en cas de comorbidités Suivre les tests hépatiques Arrêter le traitement jusqu’à correction et reprendre à doses plus faibles Ulcérations et hémorragies digestives

Le traitement par le déférasirox (EXJADE) Tolérance et toxicité La toxicité rénale des patients Elévation de la créatininémie au-dessus de la normale dans 35 à 40% des cas Survient dans la première année du traitement Dose dépendante, non progressive, généralement répondant à la réduction ou à l’arrêt du traitement La protéinurie associée est de faible abondance et réversible à l’arrêt du traitement Ces anomalies suggèrent une toxicité tubulaire du médicament Conséquences pratiques Être vigilant lors de l’administration de médicaments associés néphrotoxiques (anti-inflammatoires) et chez les patients avec des facteurs de risque rénaux

Le traitement chélateur du fer dans les maladies hématologiques Stratégies possibles Trois médicaments sont disponibles Modes d’administration - monothérapie - traitements alternés - traitements associés  le nombre de combinaisons est élevé Le déférasirox est le médicament de première intention Monothérapie efficace - continuer déféroxamine, défériprone, déférasirox Monothérapie inefficace - associer deux molécules (?) déférasirox + défériprone (+++) déférasirox + déféroxamine déféroxamine + défériprone - alterner deux molécules (?) Insuffisance cardiaque - association déféroxamine IV et défériprone Comorbidités - néphropathie (drépanocytose) : éviter le déférasirox - neutropénie, insuffisance médullaire : éviter la défériprone

Conclusions Trois médicaments sont disponibles dont deux administrés per os Les modalités du traitement chélateur du fer sont nombreuses et peuvent s’adapter au contexte clinique Les moyens de surveillance offerts par l’imagerie sont efficaces Pour l’ensemble de ces raisons, un impact important de ces progrès est attendu sur la morbidité et la mortalité des malades surchargés en fer par la transfusion sanguine