Evolution des génotypes (modification de la fréquence des alleles )
Sélection et Evolution GENETIQUE de l’ EVOLUTION des GENOMES
I Effet Fondateur Evolution des génotypes par migration de population « goulot d’étranglement » - Un petit groupe d’individus parmi lesquels l’un possède un allèle rare quitte la population - Ce petit groupe de migrants fonde +/- loin de leur lieu d’origine une sous-population - L’allèle rare va être amplifié...
II Dérive Génétique Fluctuation au hasard des fréquences alléliques dans une population Ces variations sont la conséquence de l’échantillonnage aléatoire des gamètes lors de la fécondation Les fluctuations de fréquence seront d’autant plus grandes que la population est petite
Soit 2 allèles et 4 individus pool génique FECONDATION 4 8 Soit 2 allèles et 4 individus pool génique Gamètes Mâles Gamètes femelles Fécondation 5 8
L’union au hasard des gamètes de 4 individus a modifié la fréquence génique des 2 allèles : Dérive génique
III- SELECTION NATURELLE Le concept : capacité des organismes à laisser des descendants à la génération suivante : - Survie - Fécondité - Reproduction
SELECTION NATURELLE PHENOTYPIQUE Positive Négative Rôle du milieu GENOTYPIQUE Fécondité
Sélection des phénotypes Exemple du poids à la naissance Nbre Enfants 1 kg 3,5 kg 5 kg Poids à la naisance
Les courbes sont superposables Survie à 1 mois Nbre Enfants 1 kg 3,5 kg 5 kg Les courbes sont superposables
Rôle du milieu Cas de l’hémochromatose génétique Nombre d’homozygotes Y/Y 1/300 Nombre d’Hétérozygote C/Y 1/11 Age de la mutation : 3000-4000 ans Impossible d’ avoir une telle fréquence en si peu de temps sans sélection
Prime à l’homozygote Y/Y Dès l’origine Prime à l’hétérozygote C/Y (effet moindre)
Sélection des Hétérozygotes Drépanocytose / Paludisme Hb S b 6 GluVal L’ HbS polymérise à Po2 basse Micro-thrombi, stases, infections , infarctus osseux, douleurs +++ Traitements peu efficaces Plasmodium Falciparum se nourrit de l’Hb A
Sélection de l’Hb S Par l’agent du paludisme Plasmodium Falciparum ne peut se nourrir d’Hb S Les hétérozygotes HbA/HbS résistent à l’infection par le parasite
Les cartes géographiques des zones impaludées et celles de la distribution de l’ Hb S se superposent …. Haldane, 1949
Maintien d'un gène muté à une fréquence élevée: - Récurrence - Sélection des hétérozygotes (homozygotes)
SELECTION GENOTYPIQUE
Avantage sélectif d’un génotype Un génotype possède un avantage sélectif sur un autre lorsque les individus porteurs de ce génotype ont un plus grand nombre de descendants ! Exemple de modèle à N chromosomes
Sélection génotypique soit deux allèle A1 et A2 p = fréquence de A1 q = 1 - p f(A2) w1 valeur sélective de A1 w2 valeur sélective de A2 valeur sélective : fitness
Après une génération de sélection A1 p p’ selon la relation Après une génération de sélection A1 p p’ selon la relation p’ = p w1 / W W = p w1 + q w2 W = valeur sélective moyenne de la population p = (w1 - w2) pq / W On définit l’avantage sélectif s(t) comme : dz dt = s(t) dp/dt = sp (1 - p) p 1 - p avec z = loge
Si A1 possède un avantage sélectif constant de 1% sur A2 : Combien de temps faut-il pour que la fréquence de l’allèle passe de 0,5% à 99,5 % ? z = -5,293 (pour p = 0,5%) z’ = +5,293 (pour p = 99,5%) dz s(t) dt = 10,586 0,01 dt = = 1058,6 générations Soit 26 475 ans
La mutation propose, la sélection dispose
Coefficient de sélection s Des individus AA produisent en moyenne 20 % de descendants de moins que des individus aa de la même espèce On dit que la valeur adaptative ou sélective w est de : 1 - 0.20 = 0.80 s = 0.20 = (1 - w)
C.Sélection : Probabilité relative de perte d'un génotype Plus le génotype possède un désavantage plus s sera élevé Forme létale, C.Sélec = 1 (s=1) pas de descendants Pas de sélection , C.Sélec = O (s=0) (taux de reproduction normal)
Cas des traits autosomiques récessifs Proportion p2 d'une population atteinte Perte du gène responsable de la maladie = sp2 c’est un taux de mutation : µ Hémochromatose : 1/300 p2 = 1/300 p = 0.0577 µ = sp2 Presque tous les malades peuvent voir une descendance s = 0 µ = 0 Néomutations rares
Le taux de mutation µ ignore un phénomène : l’ avantage des hétérozygotes Les porteurs (hétérozygotes) de l'hémochromatose ont eu dans le passé un avantage sur les non-porteurs. Le fait de stocker le fer protège contre l'anémie (nutrition, saignement). Les porteurs de la mucoviscidose sont plus résistants au choléra
MUCOVISCIDOSE Phénotype Non Atteint Atteint Génotype AA Aa aa Fréquence p2 2pq q2 =1/2000 q2 = 5 10-4 q = 0.022 p = 0.978 Si s2 = s du génotype aa s1 = s du génotype Aa s2/s1 = p/q = 44.45 s2 = 1 car les aa ne se reproduisent pas s1 = 0.0225
Si les homozygotes ne se reproduisent pas : génotypes aa pas de descendants : s2 = 1 s1 = 0.0225 La fréquence actuelle du gène de la mucoviscidose se maintiendra si les hétérozygotes Aa ont en moyenne 2.25 % de d'enfants vivants que les homozygotes normaux AA
µ = sq2 ici s = s1 = 0.0225 µ = 0.0225 (0.022)2 µ = 0.023 0.00048 Le taux de néomutation est donc extrêmement rare dans la mucoviscidose
Autosomie Dominante Seuls les hétérozygotes ont une fréquence significative dans la population Fréquence des hétérozygotes = 2pq Gène atteint = q Taux de perte du gène = sq m = sq
Calcul de l’augmentation de fréquence des homozygotes Loi de Jacquard-1970 La transmission d’un allèle mutant de Génération à Génération fait augmenter sa fréquence de façon exponentielle Le nombre de Générations durant lequel , sous le seul effet des mutations , la fréquence p atteindra la moitié de sa valeur d’équilibre est estimée à partir de m .
Valeur d’équilibre Lorsque la valeur de p est constante
G = 34657 générations Formule de Jacquard G = ln2/m+m! avec m! = taux de mutation en retour Soit une mutation avec m=2.10-5 sans mutation reverse, pour avoir la moitié de l’équilibre : G= 0.69/2.10-5 G = 34657 générations
THEORIE NEUTRALISTE DE l’EVOLUTION KIMURA , 1960-1970 La majorité des mutations sont sélectivement neutres et suivent les lois mathématiques du hasard
Fixation des Mutations (sans Sélection) Dans une population de taille finie N dont les générations sont non chevauchantes, la reproduction se fait par N individus. 2 N gamètes sont alors choisis au hasard pour créer N zygotes à la génération suivante. Si une mutation survient (1 exemplaire) Fréquence initiale Po = 1/2N Probabilité fixation = 1/2N
Le taux de fixation est égal au taux de mutation Le taux uniforme selon lequel les mutations neutres se fixent est égale à v : taux de mutations neutres / gène / génération
Probabilité de fixation = 2N(1 - e-S) 1- En cas de sélection S Probabilité de fixation = 2N(1 - e-S) 2- Sans sélection Si S → 0 1/2N
Exemple de raisonnement d'évolution moléculaire Chaîne a globine 141 AA 423 nucléotides 4423 = 10254 états alléliques possibles Si une Substitution s'effectue au taux = 10-9 par site AA/année Chaîne globine -> 1 substitution tous les 7 millions d'années 10-9/141 -> 0.007 109 -> 7 106
Le nombre total de mutations apparues en 7 millions d’années Nmut= 2NmTg T = temps années N = nombre d’individus g= intervalle de génération m = 10-8 (pour ce gène et par génération) Nmut = 2(0.5x106)x 10-8x7x106/25 Nmut= 0.28x10 6 2800 mutations sont apparues en 7 millions d’années
Taux de fixation = 1/2N Population 1/106 on observe 2800 mutations en 7 millions d’années , donc aucune ne s’est fixée ...
Ce chapitre est terminé
Supposons que le taux de mutation µ par génération soit de 10-6 pour la globine a En 7 106 années le nombre total de mutations apparues est 2Nµ 7 106 /g g = intervalle moyen de génération : 2 N = 500 000 No = 2(0,5 106) 10-6 7 10-6/2 No = 3,5 106 mutations Taux de fixation v = 1/2N 2N/µ V = 1/2 0,5 106 2 0,5 106/10-6 1 2 0,5 106 V = 2 0,5 106 10-6 1 = 10-6 V = 10-6
Définitions s = Probabilité de perte d'un génotype Si forme létale du génotype ; s = 1 Si le génotype en question n'est jamais perdu ; s = 0 Autosomie récessive Si • Proportion q2 d'une population atteinte On a • Perte des gènes de la maladie à chaque génération = sq2 • Il peut exister une compensation au taux de : µ(1 - q2) µ = Taux de mutation / génération si q est petit sq2 = µ
Si µ est le taux de mutation par gène et par génération Il existe un équilibre entre la perte d'un gène muté et le taux de gène muté qui apparaît par génération Sq2 = µ(1 - q2) Si q est petit sq2 = µ
Cas des maladies (mutations) autosomiques dominantes Hétérozygotes 2pq Taux de perte de la mutation = sp Taux de néomutation balance µq2 µq2 µ si q 1 (q = Fréquence allèle normal) µ = sp
La fréquence des génotypes permet de calculer les taux de mutation Origine des gènes mutés persistants - Mutations récurrentes - Sélection naturelle - Dérive génétique Equilibre entre les gènes mutés qui disparaissent et ceux qui apparaissent, ceci permet d'évaluer le taux de mutation existant. Coefficient de sélection
Coefficient de sélection Des individus AA produisent en moyenne 20 % de descendants de moins que des individus aa de la même espèce On dit que la valeur adaptative est de : 1 - 0.20 = 0.80 s = 0.20 (1 - w)
Fixation des Mutations (sans Sélection) Dans une population de taille finie N dont les générations sont non chevauchantes, la reproduction se fait par N individus. 2 N gamètes sont alors choisis au hasard pour créer N zygotes à la génération suivante. Si une mutation survient (1 exemplaire) Fréquence initiale -> Po = 1/2N Probabilité fixation = 1/2N
Le taux de fixation est égal au taux de mutation Le taux uniforme selon lequel les mutations neutres se fixent est égale à v : taux de mutations neutres / gènes / génération
En cas de sélection S Probabilité de fixation = 2N(1 - e-S) Si S 0 1/2N Taux d'évolution moléculaire 0,9 . 10-9 par site AA/année
Définitions s = Probabilité de perte d'un génotype Si forme létale du génotype ; s = 1 Si le génotype en question n'est jamais perdu ; s = 0 Autosomie récessive Si • Proportion q2 d'une population atteinte On a • Perte des gènes de la maladie à chaque génération = sq2 • Il peut exister une compensation au taux de : µ(1 - q2) µ = Taux de mutation / génération si q est petit sq2 = µ
Si µ est le taux de mutation par gène et par génération Il existe un équilibre entre la perte d'un gène muté et le taux de gène muté qui apparaît par génération Sq2 = µ(1 - q2) Si q est petit sq2 = µ
Cas des maladies (mutations) autosomiques dominantes Hétérozygotes 2pq Taux de perte de la mutation = sp Taux de néomutation balance µq2 µq2 µ si q 1 (q = Fréquence allèle normal) µ = sp
La fréquence des génotypes permet de calculer les taux de mutation Origine des gènes mutés persistants - Mutations récurrentes - Sélection naturelle - Dérive génétique Equilibre entre les gènes mutés qui disparaissent et ceux qui apparaissent, ceci permet d'évaluer le taux de mutation existant. Coefficient de sélection
Coefficient de sélection Des individus AA produisent en moyenne 20 % de descendants de moins que des individus aa de la même espèce On dit que la valeur adaptative est de : 1 - 0.20 = 0.80 s = 0.20 (1 - w)
C.Sélection Probabilité relative de perte d'un génotype Forme létale C.Sélec = 0 Au mieux C.Sélec = 1 C.Sélec = s Cas des traits autosomiques récessifs Proportion q2 d'une population atteinte Perte du gène responsable de la maladie = sq2
Maintien d'un gène muté à une fréquence élevée - Récurrence - Sélection des hétérozygotes Hémochromatose : 1/300 p2 = 1/300 p = 0.0577 µ = sp2 Presque tous les malades peuvent voir une descendance s = 0 µ = 0 Néomutations rares
Autosomie Dominante Seuls les hétérozygotes ont une fréquence significative dans la population Fréquence des hétérozygotes = 2pq Gène atteint = q Taux de perte du gène = sq Compensation par nouvelle mutation up2 si p 1 u = sq
Le taux de mutation µ ignore un phénomène avantage des hétérozygotes Les porteurs (hétérozygotes) de l'hémochromatose ont eu dans le passé un avantage sur les non-porteurs. Le fait de stocker le fer protège contre l'anémie (nutrition, saignement). Les porteurs de la mucoviscidose sont plus résistants au choléra
MUCOVISCIDOSE Phénotype Non Atteint Atteint Génotype AA Aa aa Fréquence p2 2pq q2 =1/2000 q2 = 5 10-4 q = 0.022 p = 0.978 Si s2 = s du génotype AA s1 = s du génotype aa s2/s1 = p/q = 44.45 s2 = 1 car les aa ne se reproduisent pas s1 = 0.0225
Si les homozygotes ne se reproduisent pas aa pas de descendants s2 = 1 s1 = 0.023 La fréquence actuelle du gène de la mucoviscidose se maintiendra si les hétérozygotes Aa ont en moyenne 2.3 % d'enfants vivants que les homozygotes normaux AA
µ = sq2 ici s = s1 = 0.0023 µ = 0.0023 (0.0022)2 µ = 0.0023 0.00000 48 Le taux de néomutation est donc extrêmement rare dans la mucoviscidose
MUCOVISCIDOSE 1/2000 descendance peu probable s 1 q2 = 1/2000 q= 0.0022 µ = 5.10-4 énorme On sait que les néomutations sont rares µ est faux
On peut définir des coefficients de sélection respectifs des génotypes de type AA et aa s1 AA s2 aa
Sélection Naturelle Soit A1 et A2 = 2 allèles W1 et W2 = valeurs sélectives p = fréquence de A1 q = 1 - p A2 Après une génération de sélection p p' W = valeurs relatives suivant p' = pW1 / W2 P' = pW1 + qW2 W = pW1 1 + s = W1 /W2 avec W2 = 1 + sp s = coefficient de sélection
C.Sélection -> Probabilité relative de perte d'un génotype Forme létale C.Sélec = 0 Au mieux C.Sélec = 1 C.Sélec = s Cas des traits autosomiques récessifs Proportion q2 d'une population atteinte Perte du gène responsable de la maladie = sq2
Maintien d'un gène muté à une fréquence élevée - Récurrence - Sélection des hétérozygotes Hémochromatose : 1/300 p2 = 1/300 p = 0.0577 µ = sp2 Presque tous les malades peuvent voir une descendance s = 0 µ = 0 Néomutations rares
Autosomie Dominante Seuls les hétérozygotes ont une fréquence significative dans la population Fréquence des hétérozygotes = 2pq Gène atteint = q Taux de perte du gène = sq Compensation par nouvelle mutation up2 si p 1 u = sq
Le taux de mutation µ ignore un phénomène avantage des hétérozygotes Les porteurs (hétérozygotes) de l'hémochromatose ont eu dans le passé un avantage sur les non-porteurs. Le fait de stocker le fer protège contre l'anémie (nutrition, saignement). Les porteurs de la mucoviscidose sont plus résistants au choléra
MUCOVISCIDOSE Phénotype Non Atteint Atteint Génotype AA Aa aa Fréquence p2 2pq q2 =1/2000 q2 = 5 10-4 q = 0.022 p = 0.978 Si s2 = s du génotype AA s1 = s du génotype aa s2/s1 = p/q = 44.45 s2 = 1 car les aa ne se reproduisent pas s1 = 0.0225
Si les homozygotes ne se reproduisent pas aa pas de descendants s2 = 1 s1 = 0.023 La fréquence actuelle du gène de la mucoviscidose se maintiendra si les hétérozygotes Aa ont en moyenne 2.3 % d'enfants vivants que les homozygotes normaux AA
µ = sq2 ici s = s1 = 0.0023 µ = 0.0023 (0.0022)2 µ = 0.0023 0.00000 48 Le taux de néomutation est donc extrêmement rare dans la mucoviscidose
MUCOVISCIDOSE 1/2000 descendance peu probable s 1 q2 = 1/2000 q= 0.0022 µ = 5.10-4 énorme On sait que les néomutations sont rares µ est faux
On peut définir des coefficients de sélection respectifs des génotypes de type AA et aa s1 AA s2 aa
Sélection Naturelle Soit A1 et A2 = 2 allèles W1 et W2 = valeurs sélectives p = fréquence de A1 q = 1 - p A2 Après une génération de sélection p p' W = valeurs relatives suivant p' = pW1 / W2 P' = pW1 + qW2 W = pW1 1 + s = W1 /W2 avec W2 = 1 + sp s = coefficient de sélection
Histoire des Mutations Haplotypes C B A (+) (-) (+) A’ B’ C’ (-) (+) (-) bs W.A C B A (-) (+) (+) A’ B’ C’ (+) (-) (+) bs E.A Conclusion La mutation bs est apparue à la même époque sur des haplotypes origine multicentrique de la drépanocytose et de l’hémochromatose
A MARDI 8H 45
MUCOVISCIDOSE Phénotype Non Atteint Atteint Génotype AA Aa aa Fréquence p2 2pq q2 =1/2000 q2 = 5 10-4 q = 0.022 p = 0.978 Si s2 = s du génotype AA s1 = s du génotype aa s2/s1 = p/q = 44.45 s2 = 1 car les aa ne se reproduisent pas s1 = 0.0225
Autosomie Dominante Seuls les hétérozygotes ont une fréquence significative dans la population Fréquence des hétérozygotes = 2pq Gène atteint = q Taux de perte du gène = sq Compensation par nouvelle mutation up2 si p 1 u = sq
Si les homozygotes ne se reproduisent pas aa pas de descendants s2 = 1 s1 = 0.023 La fréquence actuelle du gène de la mucoviscidose se maintiendra si les hétérozygotes Aa ont en moyenne 2.3 % d'enfants vivants que les homozygotes normaux AA
µ = sq2 ici s = s1 = 0.0023 µ = 0.0023 (0.0022)2 µ = 0.0023 0.00000 48 Le taux de néomutation est donc extrêmement rare dans la mucoviscidose
MUCOVISCIDOSE 1/2000 descendance peu probable s 1 q2 = 1/2000 q= 0.0022 µ = 5.10-4 énorme On sait que les néomutations sont rares µ est faux
On peut définir des coefficients de sélection respectifs des génotypes de type AA et aa s1 AA s2 aa
A MARDI MATIN 8H 45
W1 et W2 = valeurs sélectives p = fréquence de A1 q = 1 - p A2 Sélection Naturelle Soit A1 et A2 = 2 allèles W1 et W2 = valeurs sélectives p = fréquence de A1 q = 1 - p A2 Après une génération de sélection p p' W = valeurs relatives suivant p' = pW1 / W2 P' = pW1 + qW2 W = pW1 1 + s = W1 /W2 avec W2 = 1 + sp s = coefficient de sélection