Quantification en hémodialyse Lynda et Ludivine 19 juin 2014

Cas clinique Bernadette, 60 ans Insuffisance rénale terminale sur néphropathie vasculaire Poids 50kg, taille 1m55 Hémodialysée sur FAV RC droite depuis 1 mois : 4h x 3/semaine Stratégie de dialyse Hémodialyse conventionnelle QB=300mL/min QD=500mL/min Dialyseur haute perméabilité 2m2 Concentré acide citrique (K2, Ca1.5) Vous faites la visite avec Frank et l’externe (très curieux…) Aïe aïe aïe… Vous savez qu’aujourd’hui c’est la journée de la quantification!!! Vous ne savez pas à quelle sauce vous allez être mangé…

Objectifs de l’hémodialyse L’externe : « c’est quoi la quantification en dialyse? » Objectifs de l’hémodialyse Régulation des troubles hydro-électrolytiques correction électrolytique : K, HCO3, Ca, Ph… correction surcharge hydrosodée : Ultrafiltration Bilan bio Evaluation PS HTA Epuration des toxines urémiques petites molécules : urée moyennes molécules : beta2m, myoglobine toxines liées à l’albumine Quantification

Principes de l’épuration DIFFUSION CONVECTION SANG DIALYSAT SANG DIALYSAT Gradient de concentration Petites molécules Gradient de pression Petites et moyennes molécules SANG DIALYSAT ABSORPTION Affinité membranaire

En Hémodialyse conventionnelle DIFFUSION CONVECTION = UF= perte de poids Gradient de pression Petites et moyennes molécules Gradient de concentration Epuration des petites molécules (urée) + moyennes molécules

En hémodiafiltration CONVECTION = UF DIFFUSION Vc Gradient de concentration Petites molécules Gradient de pression Petites et moyennes molécules Epuration des petites et moyennes molécules (beta2microglobuline, myoglobine)

Petites et moyennes molécules En hémofiltration CONVECTION Vc Gradient de pression Petites et moyennes molécules Epuration des petites et moyennes molécules (beta2microglobuline, myoglobine)

Dose de dialyse DIALYSE = MEDICAMENT  Dose de dialyse L’externe : « Comment sait on si l’épuration est efficace? » Dose de dialyse National Cooperative Dialysis System DIALYSE = MEDICAMENT  Dose de dialyse Concepts de pharmacocinétique Quantification basée sur l’épuration de l’urée

Concept pharmacocinétique lnC Co Cinétique d’épuration de l’urée (puissance d’épuration) -kt/V Ct = Co x e Volume de distribution de l’urée -kt/V Ct/Co = e ln(Ct/Co) = -kt/V K/V kt/V = -ln(Ct/Co) Ct 20’’ t

Les paramètres de l'épuration Puissance de l'épuration : clairance K (mL/min) Dose de dialyse : Kt (L) Dose de dialyse normalisée au patient : index d’épuration K Kt Clairance moyenne sur la durée de la séance Kt V

Les clairances CONVECTION DIFFUSION ABSORPTION Clairance diffusive Clairance convective Gradient de concentration Petites molécules Gradient de pression Petites et moyennes molécules ABSORPTION Clairance absorptive Affinité membranaire

Les clairances CONVECTION DIFFUSION ABSORPTION Clairance diffusive Clairance convective Gradient de concentration Petites molécules Gradient de pression Petites et moyennes molécules ABSORPTION Clairance absorptive Affinité membranaire

Les clairances CONVECTION DIFFUSION Clairance totale : K ABSORPTION Clairance diffusive Clairance convective Gradient de concentration Petites molécules Gradient de pression Petites et moyennes molécules Clairance totale : K ABSORPTION Clairance absorptive Affinité membranaire

Clairance K (mL/min) K K = J/c  K instantanée ou K moyenne DEF : quantité de plasma totalement épuré en une substance (urée) par unité de temps K = J/c ENTREE DIALYSEUR SORTIE DIALYSEUR UF Kconvective Cse Css C = 0 C = Cse Qbe Qbs K Qbs - K 20 mL/min 300 mL/min Kdiffusive 400 mL/min 380 mL/min 100 mL/min  K instantanée ou K moyenne

J (mmol/min) K (mL/min) = C (mmol/mL) Clairance K (mL/min) DEF : quantité de plasma totalement épuré en une substance (urée) par unité de temps n (mmol) = C (mmol/mL) V (mL) x V n Rapporté par unité de temps c J (mmol/min) = C (mmol/mL) K (mL/min) x K dialyseur K effective (prend en compte la recirculation) K corporelle (prend en compte la compartimentalisation) J (mmol/min) K (mL/min) = C (mmol/mL)

J (mmol/min) K (mL/min) = C (mmol/mL) Clairance K (mL/min) DEF : quantité de plasma totalement épuré en une substance (urée) par unité de temps K dialyseur K effective (prend en compte la recirculation) K corporelle (prend en compte la compartimentalisation) J (mmol/min) K (mL/min) = C (mmol/mL)

Recirculation et clairance effective

J (mmol/min) K (mL/min) = C (mmol/mL) Clairance K (mL/min) DEF : quantité de plasma totalement épuré en une substance (urée) par unité de temps K dialyseur K effective (prend en compte la recirculation) K corporelle (prend en compte le rebond) J (mmol/min) K (mL/min) = C (mmol/mL)

Phénomène de rebond et clairance corporelle cfin ceq t t + ≈ 30 min temps Concentration de l’urée cwb cP C wb > cp  Kcorp < Keff

 K dialyseur > K eff > Kcorp Clairance K (mL/min) DEF : quantité de plasma totalement épuré en une substance (urée) par unité de temps K dialyseur K effective (prend en compte la recirculation) K corporelle (prend en compte le rebond) J (mmol/min) K (mL/min) = C (mmol/mL)  difficile  K dialyseur > K eff > Kcorp

Dose de dialyse et dose de dialyse normalisée Dose de dialyse (L) Kt Clairance de l’urée durée réelle de séance V Volume de distribution de l’urée Dose de dialyse normalisée Keff t = Kt sp Kcorpt = Kt eq V V V V

En résumé : Les paramètres de l'épuration K Puissance de l'épuration : clairance K (mL/min) = Quantité de sang totalement épuré en urée par unité de temps Clairance instantanée : k(ml/min)/ Clairance moyenne : K(ml/min) K dialyseur / K effective / K corporelle Dose de dialyse : Kt(litres) Dose de dialyse normalisée : Kt/V ne prenant pas en compte le rebond : (Kefft/V)sp prenant en compte le rebond : (Kcorpt/V)eq  K dialyseur > K eff > Kcorp Kt Clairance moyenne sur la durée de la séance Kt V (Kcorpt/V)eq < (Kefft/V)sp

Méthodes d’évaluation de la dose de dialyse L’externe : « Comment peut-on mesurer la dose de dialyse? » Méthodes d’évaluation de la dose de dialyse Méthodes directes Méthodes indirectes Mesures indépendantes de Kt et V Estimation globale de Kt/V Quantification directe = ddq (recueil sang et dialysat) Dialysance ionique + Estimation du V REF Modélisation cinétique de l’urée (UKM)  Equations de Daugirdas 2nd génération Absorbance UV

REFERENCE : ddq « direct dialysate quantification » Méthode directe REFERENCE : ddq « direct dialysate quantification » c0 cfin ceq T0 Tfin T30 Recueil urée dialysat (échantillonneur) V (à partir de C0 et Ceq) Kefft (à partir de c0 et cfin)  (Kt/v)sp Ou Kcorpt(à partir de c0 et ceq)  (Kt/V)eq LABORIEUX !!

Module Diascan (Hospal-Gambro) Méthode directe Dialysance ionique Méthode conductimétrique de mesure de la cinétique de transfert des ions entre plasma et dialysat Module Diascan (Hospal-Gambro) ions  urée Dialysance des ions = dialysance de urée Urée dialysat = 0 Module OCM (Fresenius) Dialysance ionique  clairance de urée Keff de urée

Dialysance ionique et Keff de l’urée Lindsay and coll. Am J Kidney Dis 2001;38:565-574

Dialysance ionique Kdi= Keff de l’urée AVANTAGES : Pas de prélèvement intégrée sur générateurs, pas de surcoût Dose de dialyse mesurée à chaque séance Estimation en temps réel de la qualité de l’épuration NB : Valeur de Kd reproductible d’une séance à l’autre pour un même patient Si Kd non conforme  Pb technique?

K Dialysance non conforme = non conformité technique L’externe : « Quels sont les problèmes techniques qui diminuent la dialysance? » Dialysance non conforme = non conformité technique K

L’externe : « Est-ce que la dialysance est fiable en HD conventionnelle et en HDF ? » Validation de la clairance estimée par dialysance ionique en HDF en ligne

Concordance KDI et KREF en HDFpré et HDFpost Gross et al. Kidney Int 2007;72:1550-1553

Dialysance ionique 1 2 Pendant la dialyse KDI instantanée Qualité épuration Conformité technique KDI instantanée Fin de dialyse 2 Calcul du V Kt = KDImoyt KDIt/V = Kt/Vsp Dose dialyse adéquate? Surveillance abords vasculaires (Kt alarme) Dose dialyse adéquate?

Comment déterminer le V ? (volume de distribution de l’urée = eau totale) DIRECTE INDIRECTE r = 0.94 V DDQ = REFERENCE V Daug = Kdt / (Kt/V)sp-Daug Formules anthropométriques V Watson, Chertow, Humes-Meyer etc . Surestimation Vd > 20% V Imp : BCM

Comment déterminer le V ? (volume de distribution de l’urée = eau totale) r = 0.94 Koubaa A et al. Nephrol Ther 2010:6;532-536

Il faut choisir un V ! - Estimation indirecte Estimation directe VDDQ VIMP VWATSON VDAUGIRDAS Moyenne (litres) 29.9±5.2 29.1±5.6 36.2±7.1 29.5±4.6 Écart - - 3 % + 21 % - 1.3 % KtID / (Kt/V)sp-Daug Koubaa ,Potier,de Préneuf,Queffelou,Garcia,Petitclerc..Nephrol Therap 2010 ;6:532-536

Valeur de KDIt/V en fonction du V choisi 2,4 1,81 1,86 1,80 1,56 1,54 2,2 2 1,8 1,6 1,4 1,2 Kt/V D2 Kt/V Eq Kocmxt/V Imp Kocmxt/V ddq Kocmxt/V D2 Kocmxt/V Wat *J Potier, Cherbourg 2007

Méthodes d’évaluation de la dose de dialyse Méthodes directes Méthodes indirectes Mesures indépendantes de Kt et V Estimation globale de Kt/V Quantification directe = ddq (recueil sang et dialysat) Dialysance ionique + Estimation du V REF Modélisation cinétique de l’urée (UKM)  Equations de Daugirdas 2nd génération Absorbance UV

Méthode indirecte Kt/V daugirdas 2nd génération Slow flow technique c0 cfin T0 Tfin A partir de modélisation cinétique de l’urée : Kt/V sp [Kt/V]D2 =-ln(Ct/Co-0,008xt) + (4-3,5xCt/Co) x UF/PS Kt/V eq FAV [Kt/V]Eq = [Kt/V]D2 – (0,6 x [Kt/V]D2 / t) + 0,03 Cathéter [Kt/V]Eq = [Kt/V]D2 – (0,47 x [Kt/V]D2 / t) + 0,02

Détermination du Kt/Vsp Méthode indirecte Absorbance UV Absorbance des UV dans le dialysat (de longueur adaptée pour la détection de l’urée) est corrélée à la concentration en urée à la sortie du dialysat. Détermination du Kt/Vsp

Méthodes d’évaluation de la dose de dialyse Méthodes directes Méthodes indirectes Mesures indépendantes de Kt et V Estimation globale de Kt/V Quantification directe = ddq (recueil sang et dialysat) Dialysance ionique + Estimation du Vimp REF Modélisation cinétique de l’urée (UKM)  Equations de Daugirdas 2nd génération Absorbance UV

Frank vérifie la dose de dialyse administrée à Bernadette… Kt = 38,4L KDI t/V = 1,52 Qu’en pensez-vous? Kt et Kt/V sont conformes Kt est conforme, Kt/V n’est pas conforme Kt n’est pas conforme, Kt/V est conforme Kt et Kt/V ne sont pas conformes

Frank vérifie la dose de dialyse administrée à Bernadette… Kt = 38,4L KDI t/V = 1,52 Qu’en pensez-vous? Kt et Kt/V sont conformes Kt est conforme, Kt/V n’est pas conforme Kt n’est pas conforme, Kt/V est conforme Kt et Kt/V ne sont pas conformes

Mortalité et dose de dialyse DOPPS 1999-2003 RR décès 1.60 1.40 1.24 1.20 1.00 1.00 0.90 0.81 0.80 0.60 p<0.001 Référence p=0.07 p<0.001 0.40 <1.2 1.2-1.4 1.4-1.6 =>1.6 Kt/Vsp

Recommandations Kt/V DOQI 2001 EBPG 2007 KT/V sp 1,2 1,4 KT/V eq 1,05 1.2 1.4 femmes et comorbidités (Évidence niveau 3) Fréquence mesure Mensuelle (opinion)

Mortalité et Kt/Veq

Dose de dialyse Kt et mortalité 17141 patients Kt cible Homme 45-50 litres Femme 40-45 litres Lowrie et al. Kidney Int 1999;56:729-737

Objectifs : ET V= 52L V= 25,2L Kt > 40L (femmes) Kt/Vsp > 1,4 L’externe : « Faut-il préférer Kt ou Kt/V? » Objectifs : Kt > 40L (femmes) Kt > 45L (hommes) Kt/Vsp > 1,4 Ou Kt/Veq > 1,2 ET V= 52L V= 25,2L Kt = 60L (conforme) Kt/Vsp = 1,15 (non conforme) Kt = 38,4L (non conforme) Kt/Vsp = 1,52 (conforme)

Influence de la surface,débit sang,modalité L’externe : « Comment peut-on faire pour augmenter la dose de dialyse ? » Optimiser la dose de dialyse Influence de la surface,débit sang,modalité HDF Débit +18% +40% Surface +6% + débit dialysat Clairance de l’urée Wizemann and coll. Nephrol Dial Transplant 2001;suppl4:27-30

Cas clinique Bernadette, 60 ans Insuffisance rénale terminale sur néphropathie vasculaire Poids 50kg, taille 1m55 Hémodialysée sur FAV RC droite depuis 1 mois : 4h x 3/semaine V imp = 25,2 Stratégie de dialyse Hémodialyse conventionnelle  Hemodiafiltration post QB=300mL/min  QB = 400mL/min QD=500mL/min  QD = 600 à 800mL/min Dialyseur haute perméabilité Concentré acide citrique (K2, Ca1.5) Quelle doit être la clairance minimale K à atteindre pour que Bernadette soit correctement dialysée ? Kt > 40L  K > 167 mL/min Kt/Vsp > 1,4  K > 147 mL/min

Autres paramètres d’épuration PRU : pourcentage de réduction de l’urée PRU = (c0-cfin)/c0 PRU >70% SRI : solute removal index SRI = masse urée soustraite/masse présente chez patient  Quantification du dialysat par échantillonneur eKR : equivalent de la clairance rénale de l’urée eKR>9mL/min Kt/V standardisé Kt/Vsd > 2

CONVECTION DIFFUSION Bernadette débute l’hémodiafiltration L’externe : « Qu’est-ce que l’HDF? » DIFFUSION CONVECTION Gradient de concentration Petites molécules Gradient de pression Petites et moyennes molécules

Epuration des petites molécules Bernadette débute l’hémodiafiltration L’externe : « Qu’est-ce que l’HDF? » DIFFUSION CONVECTION Vc Membrane : KUF>20-40 SC beta2m>0,6 Gradient de concentration Petites molécules Gradient de pression Petites et moyennes molécules Epuration des petites molécules Epuration des petites et moyennes molécules (beta2microglobuline, myoglobine)

HDF Post Dilutionnelle Liquide de substitution Qs 100 ml/mn (Vs=Vc-perte de poids) Qb 350-400 ml/mn Qd 600-800 ml/mn QUF 100 ml/mn  Vc= 24L/séance 4h

(Vs=Vc-perte de poids) HDF Pré Dilutionnelle Liquide de substitution Qs 200 ml/mn (Vs=Vc-perte de poids) Qb 350-400 ml/mn Qd 600-800 ml/mn QUF 200 ml/mn (Vc=48L/séance 4h)

Quelle quantité filtrer ? L’externe est toujours là …. « Comment détermine-t-on la quantité à filtrer? » Quelle quantité filtrer ? Post dilution FFeau plasmatique = Quf/Qep ( 50%) FF = Quf/Qb ( 25%) Pré dilution FFeau plasmatique = Quf/Qep ( 100%) FF = Quf/Qb ( 2/3) Dans le dialyseur Sortie dialyseur Entrée dialyseur Dans le dialyseur Quf 200 ml/mn Vol.Subst 200 ml/mn Quf 100 ml/mn Vol.Subst 100 ml/mn. Qep Qep Qep Qep PT PT PT PT Hite Hite Hite Hite 55

Les 4 déterminants du Volume convectif Lars Penne et al. Nephrol Dial Transplant 2009;24: 3493-3499

Les 2 déterminants majeurs du Volume convectif Débit pompe Durée séance Chapdelaine et al. Blood Purif 2014:37:229-237

Les système de pilotage automatique du Vc AUTOSUB (5008) Qs = [Qb x (1 – Ht/100) x (1 – 7*PT/1000)] – UFpdp(ml/mn) AUTOSUB PLUS

= + La dose convective Volume Convectif UF patient Volume Volume substitué = + Volume Convectif Et Bernadette ? HDF post-dilution Vs 21,5L + UF 1,6L = Vc 23,1L

Paramètres d’épuration en HDF Volume convectif Cible Vc>23,1L Topo Lynda Petites molécules Idem à l’hémodialyse : Kt, Kt/V.. Moyennes molécules Taux beta2m pré-dialytique RR beta 2m ou RR myoglobine K t Kbeta2m, beta2m V

Taux prédialytique de beta2microglobuline Objectif < 27,5mg/L Mortalité et bet 2

Pourcentages de réduction des moyennes molécules RR moyenne mol = (c0-cfin corrigée)/c0 Attention, nécessité de corriger le taux de beta2m post-dialyse à l’hémoconcentration Cfin corrigée = cfin / (1+(UF/(0.2*poids avt))) Objectifs extrapolés des recommandations japonaises Etudes de morbidité RR beta2m > 80% RR myoglobine > 65%

Mais 1 critère de sécurité Pertes d’albumine < 5g/séance

Kt/Vβ2-m équilibré ? °Formules spKt/Vβ2M = 6.12ΔW/W [1-ln(Ct/C0)/ln(1+6.12ΔW/W)] eKt/Vβ2M = spKt/Vβ2M xTd/(Td + 110) Casino et al. Nephrol Dial Transplant 2010;25:3038-3044

Quantification en HDF et morbi-mortalité Topo Lynda

CONCLUSION Dialyse = médicament  Dose adéquate ET Quantification Kt > 40L (femmes) Kt > 45L (hommes) Kt/Vsp > 1,4 Ou Kt/Veq > 1,2 ET Petites molécules HD et HDF Taux beta2m pre < 27,5mg/L RR beta2m > 80% RR myoglobine > 65% Pertes albumine < 5g/4h Moyennes molécules HDFpost Volume convectif Vc >23,1L