Le risque cardiovasculaire du diabétique Cours Pôle 5 - Pierre Yves Benhamou

Objectifs Connaître le risque cardiovasculaire lié au diabète Connaître les grandes études épidémiologiques et d ’intervention ciblant le risque cardiovasculaire Connaître la stratégie diagnostique et thérapeutique chez un diabétique à haut risque cardiovasculaire

Plan Le risque cardiovasculaire du diabétique Le rôle de l ’hyperglycémie Le rôle de l ’hypertension artérielle Le rôle de la dysfonction endothéliale Le rôle de la dyslipidémie Le rôle de la ménopause Autres éléments d ’intervention Recommandations

1. Epidémiologie

Le diabète est devenu une cause majeure de mortalité 140 Stroke Cardiovascular Disease 130 Cancer 120 Diabetes 110 Age-Adjusted Death Rate Relative to 1980 100 90 80 70 60 1980 1982 1984 1986 1988 1990 1992 1994 1996 Year McKinlay J et al. Lancet 2000;356: 757-761.

Poids relatif du diabète Mortalité cardiovasculaire Événements pour 10 000 personnes / an Essai MRFIT: Facteurs de risque pris en compte : tabagisme, cholestérol total ≥ 2 g/l PA systolique ≥ 140 mm Hg Nombre de facteurs de risque CV Mortalité cardiovasculaire en pourcentage,chez les hommes, avec ou sans diabète de type 2, en fonction des facteurs de risque Stamler J et al. Diabetes Care 1993;16: 434-444.

11/04/2017 Le pronostic vital du diabétique sans antécédent d’IDM est équivalent à celui du non diabétique en prévention secondaire 100 80 60 40 20 Survie (%) Pronostic de la maladie coronaire chez les diabétiques Cette étude finlandaise a montré que dans un délai moyen de sept ans, 45% des diabétiques ayant eu un infarctus du myocarde décèdent d'un accident coronarien, alors que tel est le cas chez près de 20% des non diabétiques ayant eu un infarctus du myocarde. Non-diabetiques sans IDM (n = 1304) Diabetiques sans IDM (n = 890) Non-diabetiques avec IDM (n = 69) Diabetiques avec IDM (n = 169) 1 2 3 4 5 6 7 8 années Haffner S et al. N Engl J Med 1998;339: 229 4

Mortalité coronarienne et diabète Diabétiques n = 1079 Non diabétiques n = 1373 Suivi = 7 ans % de décès Haffner S et al. N Engl J Med 1998;339: 229

Morbidité et diabète Etude MRFIT : le diabète majore le risque : - cardiovasculaire d’un facteur 2 à 3 (H), 3 à 5 (F) - artérite des membres inférieurs d’un facteur 4 à 6 - amputation d’un facteur 10 à 20 70 % des décès des diabétiques sont d’origine cardiaque 25 % des infarctus chez l’homme et > 30 % chez la femme surviennent chez les diabétiques de type 2

Proportion des diabétiques dans une grande série nord-américaine (n= 109,243 Medicare) parmi les sujets atteints d’IDM age : 75 ans 90% blancs 51% femmes 60% hypertension Chen J, Am J Med, 2000, 108,460-69

Messages #1 Si le risque cardiovasculaire absolu est très variable d’une population à l’autre, le risque relatif lié au diabète est constant Le seuil diagnostique de diabète (7 mM) a été défini selon le risque de microangiopathie. Il est trop élevé en matière de risque cardiovasculaire, qui s’accroit dès le stade d’hyperglycémie à jeûn ou d’intolérance au glucose Le diabétique de type 2 en prévention primaire devrait être considéré comme le non-diabétique en prévention secondaire

2. Le rôle de l’hyperglycémie

Diabète et athérome 1. L ’hyperglycémie, facteur causal d’athérome : - polyols, PKC, AGE, stress oxydant - UKDPS : 1% d ’HbA1c en plus = 10% de surmortalité cardiovasculaire à 10 ans - Kuopio study : HbA1c et durée du diabète sont les meilleurs prédicteurs de coronaropathie Kuusisto J, et al. Diabetes 1994; 43(8): 960-7 2. L ’hyperglycémie, potentialisateur des autres facteurs de risque : le diabétique de type 2, H ou F, a des FR plus élevés que le non-diabétique : chol, LDL, 1/HDL, Tg, BMI, PAS Nathan DM, et al. Lancet 1997 Jul;350 Suppl 1:SI4-9

UK Prospective Diabetes Study An intensive glucose control policy HbA1c 7.0 % vs 7.9 % reduces risk of any diabetes-related endpoints 12% p=0.030 microvascular endpoints 25% p=0.010 myocardial infarction 16% p=0.052 A tight blood pressure control policy 144 / 82 vs 154 / 87 mmHg reduces risk of any diabetes-related endpoint 24% p=0.005 microvascular endpoint 37% p=0.009 stroke 44% p=0.013

Incidence par 1,000 patient années UKPDS : relation HbA1c complications 60 50 40 30 20 10 infarctus du Myocarde Incidence par 1,000 patient années Microvasculaire 5 6 7 8 9 10 11 Moy HbA1c (%) Stratton et al. Brit Med J. 2000;321:405–412

3. Le rôle de l ’hypertension

Etude HOT 18790 patients dont 1500 diabétiques Hypertendus : PAD 100-115 mmHg Traitement par Felodipine Le traitement exerce un effet continu de réduction des évènements cardiovasculaires chez les diabétiques : plus la PAD est basse, plus le nombre d ’événements est faible Hansson L et al., Lancet 1998; 351: 9118

Any Diabetes Related Endpoint 12% decrease per 10 mm Hg decrement in BP p<0.0001 . 5 1 2 3 4 6 7 Updated mean systolic blood pressure Hazard ratio UKPDS 36. BMJ 2000; 321: 412-19

Updated mean systolic blood pressure All Cause Mortality 12% decrease per 10 mm Hg decrement in BP p<0.0001 . 5 1 2 3 4 6 7 Updated mean systolic blood pressure Hazard ratio UKPDS 36. BMJ 2000; 321: 412-19

Microvascular Endpoints 13% decrease per 10 mm Hg decrement in BP p=0.0001 . 5 1 2 3 4 6 7 Updated mean systolic blood pressure Hazard ratio UKPDS 36. BMJ 2000; 321: 412-19

Fatal and Non-Fatal Myocardial Infarction 12% decrease per 10 mm Hg decrement in BP p<0.0001 . 5 1 2 3 4 6 7 Updated mean systolic blood pressure Hazard ratio UKPDS 36. BMJ 2000; 321: 412-19

Messages #3 La réduction du risque cardiovasculaire chez le diabétique, avec la diminution tensionnelle, est continue, sans effet seuil : les objectifs tensionnels sont donc arbitraires Les études d ’intervention, contrairement au risque néphropathique, ne permettent pas encore de retenir une classe thérapeutique vis-à-vis du risque coronarien : IEC, ß-bloqueurs, diurétiques, calcium-bloqueurs

4. Le rôle de la dysfonction endothéliale

Coronaropathie et protéinurie chez le diabétique de type 1 Association albuminurie / facteurs établis de risque : - HTA - Dyslipidémie - - Troubles de la coagulation. 43 % Incidence cumulée en % 9 % Années (après découverte de la protéinurie) Incidence des coronaropathies après 6 ans chez le diabétique de type 1 : 43 % si protéinurie, 9 % si absence de protéinurie Jenssen T et al, Diabetologia 1988; 31: 142

Cumulated mortality due to CHD in type 1 (IDDM) study in the Joslin Clinic Cohort vs the non diabetic population of the Framingham study (Krolewski 1996) % Age (years)

Messages #4 La présence d’une microalbuminurie ou d ’une protéinurie chez un diabétique, type 1 ou type 2, majore considérablement (x 10) le risque cardiovasculaire, car elle témoigne d ’une dysfonction endothéliale diffuse Le risque cardiovasculaire n’est pas l’apanage du diabétique de type 2

5. Le rôle de la dyslipidémie

Corrélation entre la baisse du LDL-C et le bénéfice clinique sous statine AFCAPS-P AFCAPS-S WOSCOPS-P 4S-S LIPID-S 25 20 15 10 5 % de patients avec événement coronarien 0,90 1,10 1,30 1,50 1,70 1,90 2,10 LDL-C (g/l) 4S-P LIPID-P CARE-P CARE-S WOSCOPS-S HPS-P HPS-S HPS % de patients avec évènement coronarien P : 12% S : 8% LDL-C : P : 1,29 g/l S : 0,92g/l Prévention secondaire Prévention primaire S : Traitement par statine P : Traitement par placebo

L’étude HPS 20 536 patients UK de 40 à 80 ans suivis 5 ans et à haut risque vasculaire : - accident coronarien - athérome extracoronarien (AVC, artérite, sténose carotidienne, Xie vasculaire) - diabète type 1 ou 2 - HTA Randomisation placebo versus simvastatine 40 mg Risque relatif vasculaire : 0.83 risque relatif mortalité : 0.87 risque relatif AVC : 0.76 Effet présent aussi chez le diabétique, quel que soit le niveau initial de LDL ou de Tg HPS, Lancet 2002; 360: 7-22

Messages # 5 La réduction du risque, lorsque le LDL-C baisse, est continue et linéaire, quel que soit le niveau initial de LDL-C On ne dispose pas encore d’études d’intervention ciblant spécifiquement le diabétique et la dyslipidémie particulière du diabétique On ne dispose pas non plus d ’études de prévention primaire ciblant le diabétique HPS incite à traiter par statine tout patient en prévention secondaire: or le diabétique de type 2 n’est-il pas en situation de prévention secondaire?

6. Le rôle de la ménopause

Messages # 6 Le diabète gomme l’effet protecteur du sexe F : le risque CV est égal chez l’homme et chez la femme diabétique, avant et après ménopause Les études d’intervention disponibles n’ont pas montré d’effets positifs du THS sur le risque cardiovasculaire, voire même un effet négatif Le principal bénéfice du THS se situe sur les signes fonctionnels de la ménopause et sur l’ostéoporose. Le THS ne doit pas excéder 5 ans Ces données ont été établies aux USA ; le type de THS utilisé est différent en France AFSSAPS 2002

7. Autres éléments

Divers, médicaments Le traitement anti-agrégant est justifié chez le diabétique à haut risque cardiovasculaire (Etude EDTRS) Etude DIGAMI : l ’insulinothérapie précoce, à la phase aigue de l ’infarctus myocardique, chez le diabétique de type 2 réduit la mortalité Les anti-oxydants, bien que justifiés sur le plan physiopathologique, n ’ont pas encore fait la preuve de leur efficacité Les sulfonylurées sont-ils tous égaux ?

Divers, mesures hygiéno-diététiques Tabagisme Réduction pondérale Régime crétois Activité physique Relaxation

8. Recommandations

Facteurs de risque cardiovasculaire Age : 45 ans pour l’homme, 55 ans pour la femme Tabac Diabète sucré HTA > 140 / 90 mmHg ou traitement anti HTA Atcds familiaux coronariens < 55 ans H, 65 ans F HDL-C bas < 0.35 g/l * * si HDL-C > 0.60 g/l, il faut enlever 1 facteur de risque AFSSAPS 2000

Autres facteurs de risque cardiovasculaire Hyperglycémie à jeûn Intolérance au glucose Hypertriglycéridémie Fibrinogène Lp (a) CRP us Obésité Rapport taille / hanche élevé Microalbuminurie Hyperhomocystéinémie ... Ces facteurs de risque n’ont pas encore donné lieu à des recommandations en France

Objectifs de LDL-C et seuil d’introduction de traitement Catégorie de risque Objectif LDL-C Coronarien Plus de 2 facteurs de risque 2 facteurs de risque 1 facteurs de risque 0 facteur de risque < 1.30 g/l < 1.60 g/l < 1.90 g/l < 2.20 g/l Le traitement hygiéno-diététique devra être entrepris - dès 1.60 g/l en prévention primaire - à 1.30 g/l en prévention secondaire AFSSAPS 2000

Syndrome métabolique Critères OMS Critères NCEP (3 FR min) FBG ≥ 1.10 g (6.1 mmol) 2h G ≥ 1.40 g (7.8 mmol) I/G quartile sup PA ≥ 140/90 mmHg alb/creat ≥ 30 mg/g BMI ≥ 30 WHR > 0.9 (H) ou 0.85 (F) Tg ≥ 1.50 g (1.7 mM) HDL < 0.35 g, H (0.9 mM) HDL < 0.40 g, F (1 mM) FBG ≥ 1.10 g (6.1 mmol) PA ≥ 130/85 mmHg Périmètre abdominal > 102 cm (H) 88 cm (F) Tg ≥ 1.50 g (1.7 mM ) HDL < 0.40 g, H (1 mM) HDL < 0.50 g, F (1.3 mM) Jama 2001; 285: 2486

Recommandations US NCEP-ATP III 2001 Catégorie de risque LDL-C Non-HDL-C Coronarien, diabète ou haut risque (RCVA > 20% à 10 ans) 2 et + facteurs de risque ou équivalent (RCVA < 20% à 10 ans) 0 ou 1 facteur de risque (RCVA < 10% à 10 ans) < 1.00 g < 1.30 g < 1.60 g < 1.30 g < 1.60 g < 1.90 g

Recommandations de l’ADA Diabète de tout type glycémies préprandiales = 90 - 130 mg/dl glycémies postprandiales < 180 mg/dl glycémies bedtime = 110 - 150 mg/dl HbA1c < 7.0 % TA < 130 / 80 mmHg LDL < 100 mg/dl TG < 150 mg/dl HDL > 40 mg/dl ADA, Diabetes Care, 2003, 26: S33

conclusions

conclusions La réduction du risque cardiovasculaire du diabétique nécessite la prise en charge de facteurs de risque multiples, autres que le diabète Le caractère asymptomatique, indolore, de la coronaropathie du diabétique, justifie une stratégie de dépistage (ECG d ’effort, scinti, écho…) et des mesures d ’intervention (angioplastie…) en cours d ’évaluation

La 11ß-HSD Cortisone Cortisol Type 2 rein Cortisone Cortisol Type 1 foie - tissu adipeux Déficit en Type 2 : Sd d’excès apparent en minéralocorticoides Souris KO pour 11ß-HSD-1 : prise de poids mais absence de diabète sous high fat diet Surexpression de 11ß-HSD-1 : obésité androide, DNID, HTA, SdX La rosiglitazone diminue le mRNA de la 11ß-HSD-1, le TNF-a l ’augmente