Risque cardiovasculaire chez le patient infecté par le VIH Dr Franck BOCCARA, Cardiologie, CHU St Antoine, Paris

CAS CLINIQUE (1) Homme né en 1963, séropositif pour VIH depuis 1987 Co-Infection HVC. Ancien toxicomane Stade SIDA depuis 1992, Toxoplasmose cérébrale en 09/1955 FDR CV : tabagisme actif 30PA 1ère hospitalisation en cardiologie en 1996 Nadir CD4 : 34/mm3, 15% Insuffisance cardiaque globale avec altération sévère de la fonction ventriculaire gauche Tt anti VIH : AZT + DDC (CD4 80/mm3, CV 1600 Keq/mL) Echocoeur: Cardiomyopathie dilatée, FE 15%, Épanchement péricardite HTAP (PAPs 60mmHg) MYOPERICARDITE VIRALE Traitement médical symptomatique Pronostic sombre

CAS CLINIQUE (2) Evolution clinique, virologique, échographique favorable après la mise en route IDV, D4T, 3TC en 06/1996 (CD4 40180) puis D4T, nelfinavir, efavirenz 05/1998 (CD4 180600, CV < 50) puis 10/2004 Kaletra, épivir, viread, D4T Dyslipidémie induite par HAART depuis 1998 CholT LDLc HDLc TG 08/95 4.5 M 02/98 8.2 M 3.9 M 02/02 6.6 M 4.95 M 0.43 M 4.3 M 12/04 4.6 M 2.52 M 0.63 M 3.1 M

CAS CLINIQUE (3) 2ère hospitalisation en cardiologie en 08/2004 Angor d’effort crescendo Coronarographie: atteinte coronaire tritronculaire Echocoeur : altération Fonction VG, FEVG 20% Double pontage aorto-coronaire : MIG-IVA et saphène-coronaire droite A 8 mois: pas de récupération de la fonction VG Réopacification pour ischémie silencieuse: occlusion du pontage saphène-CD Dyspnée d’effort modérée, pas d’angine de poitrine

CARDIOPATHIE ISCHEMIQUE CHRONOLOGIE ATTEINTE CARDIOVASCULAIRE Chol T 4.5 8.2 6.6 4.57 LDLc 4.95 2.52 HDLc 0.43 0.63 TG 3.9 4.28 3.12 1er HAART IP+ 2ème HAART IP+ AZT, DDC HAART IP+ 08/95 02/98 02/02 08/04 Statines MYOPERICARDITE CARDIOPATHIE ISCHEMIQUE CD4 34/mm3 CD4 600/mm3, CV < 0

La pathologie cardiovasculaire en France Maladies cardiaques = première cause de mortalité (en France) Environ 100 000 infarctus du myocarde chaque année en France 11,5% des hospitalisations relèvent des maladies CV (1er rang) 50% des infarctus décèdent à la phase aiguë (si l'on ajoute mort subite d'origine coronaire et mortalité de l'infarctus à la phase aiguë additionnées) Comme dans les autres pays développés, les maladies cardiovasculaires représentent en France un problème de santé public majeur. Par leur fréquence : les maladies cardiaques représentent toujours la première cause de mortalité, le nombre d’infarctus du myocarde est chaque année d’environ 100 000, Par leur gravité : Les pathologies cardiovasculaires représentent la 1ère cause d’hospitalisation : 11,5% des hospitalisations sont secondaires à une maladie cardiovasculaire, si l’on ajoute la mort subite d’origine coronaire et mortalité de l’infarctus à la phase aiguë additionnées, 50% des infarctus décèdent à la phase aiguë. OMS/ Delaye

GENES ENVIRONNEMENT Maladie infra-clinique Maladie clinique Age Sexe Ménopause HTA Diabète Obésité Inactivité physique Tabac Régime GENES ENVIRONNEMENT Dyslipidémies Maladie infra-clinique HVG Ca++ Sténose carotide Inflammation Dysfonction artérielle Maladie clinique VIH? HAART? AVC Artérite Angor IDM Mort subite Insuffisance cardiaque

Le risque relatif (RR) est donc de 1,5 Un exemple Un individu présentant une concentration plasmatique de cholestérol supérieure à 2,5 g/L a 1,5 fois plus de risque de développer un infarctus du myocarde qu'un individu ayant une concentration inférieure à 2,5 g/L. Le risque relatif (RR) est donc de 1,5 Cette notion épidémiologique a pour objectif de repérer un certain nombre de déterminants, facteurs de risque (RR>1) ou facteurs protecteurs (RR<1), d'une maladie. Cela permettra d'identifier des sujets à risque et d'orienter des actions de prévention.

Une estimation globale du risque cardiovasculaire Etude prospective (Framingham, Prospective Parisienne, PRIME…) Risque = b0 + b1(Facteur1) +…… + bn (Factorn) Un homme de 55 ans, présentant une PAS à 170 et une PAD à 85 mmHg, un cholestérol total à 2,60 g/L, un cholestérol HDL à 0,42 g/L, non fumeur, non diabétique, aura un risque absolu de 21,4% de développer un infarctus du myocarde dans les 10 prochaines années

Belgique, France, Grèce, Italie, Luxembourg, Espagne, Suisse, Portugal ESC 2003 : SCORE Bas Risque Belgique, France, Grèce, Italie, Luxembourg, Espagne, Suisse, Portugal Haut Risque

Facteurs de Risque CV (AFSSAPS 2005) Âge : - Homme de 50 ans ou plus - Femme de 60 ans ou ménopausée Antécédents familiaux de maladie coronaire précoce - IDM ou mort subite avant l'âge de 55 ans chez le père ou chez un parent de 1er degré de sexe masculin - IDM ou mort subite avant l'âge avant 65 ans chez la mère ou chez un parent de 1er degré de sexe féminin Tabagisme actuel ou arrêté depuis de – 3 ans Hypertension artérielle permanente traitée ou non Diabète de type 2 traité ou non HDL-cholestérol < 0,40 g/l (1.0 mmol) quel que soit le sexe FACTEUR PROTECTEUR : HDL-cholestérol  0,60 g/l

Lewden C et al. Int J Epidemiol (in press) Causes de décès en 2000, “Mortalité 2000” (n=964) Lewden C et al. Int J Epidemiol (in press)

Prévalence des facteurs de risque cardiovasculaire, D:A:D, N=23468 %

Facteurs de risque CV spécifiques chez le patient infecté? APROCO Study Men 35-44 years’old HIV+ (n = 223) HIV- (n = 527) Tobacco, % 56.6 32.7 HTN, % 5.2 12.8 W/H ratio 0.94  0.06 0.92  0.06 Total Cholesterol 2.22  0.54 2.24  0.40 HDL cholesterol 0.44  0.22 0.50  0.11 LDL cholesterol 1.42  0.50 1.50  0.40 Triglyceride level 1.90  1.36 1.27  1.08 Fasting blood glucose 0.93  0.13 0.98  0.15 Savès M et al. CID 2003; 37:292-8.

Excès de risque des patients HIV+ traités APROCO/MONICA France RR* * Calcul équation PRIME Savès et al., CID, 2003 ; 37 : 292-298

Risque CV et VIH 219 VIH+ HAART+ vs 64 VIH+ HAART- vs 438VIH- (42 ans) Deux fois plus de sujets VIH+ ont un risque de Framingham > 20% Bergersen et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004;23:625 309 VIH+ Probabilité à 10 ans > dans le groupe âgé 50a (20.5%) vs 18-30a (1.9%; p < 0.01). Neumann T et al. Eur J Med Res 2004;9:267-72. 91 VIH+ vs 273 VIH- (43 ans) Risque CV à 10 ans élevé chez H avec lipodystrophie sans différence quand appariés sur le rapport Taille/hanche Risque CV lipoatrophie > lipohypertrophie ou mixte Hadigan C et al. Clin Infect Dis 2003;36:909-16.

Cohorte VIH+ IDM+ / VIH+ IDM- p Characteristics HIV+ MI+ (n = 17) HIV+ MI-(n = 840) Age 45 43 .03 Sex 15M/2F Mean CD4 count 272 436 .01 Protease inhibitor 11 (65%) 458 (54%) NS Smoking 12 (71%) 538 (64%) NS Total chol level 6.2 ± 1.7 5.3 ± 1.4 .018 HDL chol 0.72 ± 0.27 1.16 ± 2.22 .007 LDL chol 4.95 ± 1.18 3.39 ± 1.61 .001 Triglycerides 3.3 ± 2.7 2.1 ± 1.4 .003 Escaut L et al. Int Care Med 2003 ; 29 : 969-73

Etude cas-contrôle VIH+ IDM+ / VIH+ IDM- p Characteristics VIH+ IDM+ (n = 16) VIH+IDM-(n = 32) Age 43 (42-66) 45 (37-65) .62 Sex 13M/3F 26M/6F .46 Family history 5 (31) 0 (0) .001 Smoking 13 (81) 12 (38) .001 Diabetes 2 (13) 2 (6) .39 Hypertension 10 (63) 7 (22) .008 Elevated chol level 8 (50) 1 (3) .001 Protease inhibitor 11 (69) 23 (72) .79 CD4 count 234 (74-731) 444 (72-1248) .03 Nadir CD4+ count 101 (5-534) 278 (0-822) .02 CD4+count <220/mm3, weeks 54 (0-258) 0 (0-260) .02 Univariate analysis David MH et al. CID 2002; 34 : 98-102.

FRISCA 1 – Demographic datas HIV+ HIV- p n = 50 (%) n = 50 (%) Age 43.3  6.5 44.0  3.2 0.46 Male 45 (90) 44 (88) 0.75 Current smokers 38 (76) 34 (68) 0.22 tChol > 220 mg/dL 38 (76) 34 (68) 0.37 LDL > 160 mg/dL 32 (65) 27 (59) 0.51 TG > 175 mg/dL 38 (78) 21 (46) 0.001 HDL < 40 mg/dL 43 (88) 19 (42) < 0.001 Diabetes melitus 1 (2) 6 (12) 0.11* Hypertension 7 (14) 12 (24) 0.20 Obesity (BMI > 30kg/m²) 0 10 (20) 0.001 Family history of CAD 4 (8) 14 (28) 0.009 Prior MI 8 (16) 3 (6) 0.11 Prior statin use 22 (44) 8 (17) 0.003 Boccara F et al. CROI 2004.

Exposure to HAART (Yrs) D.A.D Exposition au HAART et risque IDM 10 All subjects 8 6 Incidence of MI Per 1000 PY 4 2 None < 1 1-2 2-3 3-4 4-5 5-6 > 6 Exposure to HAART (Yrs) Events 14 16 22 34 56 55 39 41 PYFU 10103 6324 8165 10846 13060 12254 9073 6751 El-Sadr W, et al. CROI 2005.Abstract 42.

Exposure to HAART (Yrs) D.A.D Exposition au HAART et risque IDM 10 Men 8 Women 6 Incidence of MI Per 1000 PY 4 2 None < 1 1-2 2-3 3-4 4-5 5-6 > 6 Exposure to HAART (Yrs) Events 11 / 3 16 / 0 19 / 3 31 / 3 52 / 4 52 / 3 35 / 4 37 / 4 PYFU 6633 4396 5972 8124 10106 9703 7341 5659 3470 1928 2193 2722 1954 2551 1732 1093 El-Sadr W, et al. CROI 2005.Abstract 42.

Relative rate of MI (95% Cl) D.A.D Exposition au HAART et risque IDM ARV : pour une année de plus Age : pour 5 ans de plus Hommes (vs femmes) ATCD de maladie CV Tabagisme (actuel et ancien) ATCD familial Adjusted RR, 1.17 (95% Cl, 1.08–1.26) Updated analysis shows continuing increase in risk with longer duration[1] Increased risk partially but not completely explained by dyslipidemia However, trend for decreasing MI incidence from 2000-2003 after adjusting for ↓ smoking, ↑ lipid-lowering therapy[2] 1 10 Relative rate of MI (95% Cl) Multivariate model; adjusted for family history, BMI, HIV risk, cohort, year and race 1. El-Sadr W, et al. Abstract 42. 2. Sabin C, et al. CROI 2005.Abstract 866.

Facteurs propres à l’infection par le VIH et aux ARV Durée de l’infection par le VIH (/ 1 an) Stade sida CD4 (/ 50 cellules/mm3) Cholesterol total (/ 1 mmol/L) Triglycérides (/ x 2) Diabète (oui vs non) Lipodystrophie (oui vs non) Hypertension (oui vs non) HDL Cholesterol manquant chez plus de 2/3 des patients et n’a pu être inclus dans ces analyses Ajustement sur les variables de la figure précédente

Cholesterol and triglycerides remained steady 2000 (n = 21,494) 2001 (n = 22,711) 2002 (n = 21,465) Risk factor, % 2003 (n = 20,148) High-risk patients 36.0 39.3 43.1 43.7 > 2 risk factors 34.3 37.4 41.0 41.5 Individual risk factors  Age  45 yrs (men), 55 yrs (Women) 24.9 27.7 30.5 34.3  Current smokers 47.4 49.1 51.9 45.0  Previous smokers 16.0 16.4 17.3 24.7  Prior CVD event 1.1 1.4 1.6 1.7  Diabetes 3.5 4.2 4.7 5.4  Lipid-lowering drugs 3.5 4.7 6.8 7.6  Lipodystrophy 23.2 24.6 27.6 29.9

Risk of MI remained relatively steady from 2000 to 2003 in unadjusted analysis After adjusting for increasing CVD risk factors, there was a trend toward lower MI risk in later years Relative MI risk by year (vs year 2000) Unadjusted Adjusted for CVD risk factors Hazard Ratio (95 % CI) P value Hazard Ratio P value 2001 1.18 (0.82 – 1.68) .38 1.13 (0.79 – 1.61) .51 2002 0.73 (0.49 – 1.09) .12 0.67 (0.45 – 1.00) .05 2003 0.70 (0.46 – 1.05) .09 0.62 (0.41 – 0.93) .02

Recommandations pour la prise en charge de la dyslipidémie des patients sous HAART CT, TG, HDL (LDL, nonHDL calculés) à jeûn avant HAART et dans 3 à 6 mois suivants Comptage des facteurs de risque vasculaire Si plus de 2 FR, calcul du RCVG à 10 ans Intervention sur les FR non lipidiques (régime, tabac…) Si maintien au-dessus des seuils Modification du HAART ou hypolipémiants Hypolipémiants Fibrates TG > 5g/L Statines LDL élevé et TG élevés CID, 2003;37:613

? ?        Traditional CV risk factors tobacco, age, HCT Lipodystrophy Hemostasis disturbances ?    ?  Endothelial dysfunction  Atherosclerosis Acute coronary syndromes HAART    Correction CV risk factor Treatment of dyslipidemia Physical training Metabolic disorders due to HAART : dyslipidemia insulin-resistance diabete mellitus Chronic infection inflammation with HIV

CONCLUSIONS Risque cardiovasculaire HIV+ HAART+ > HIV+ HAART- > HIV-  enjeu de plus plus important Augmentation prévalence de la maladie coronaire liée au vieillissement et aux complications métaboliques sous HAART Identifier les sujets à risque (> à 3 FDR CV)  prise en charge globale Arrêt du tabac Exercice physique Hypolipémiant si nécessaire Modification HAART Evaluer dans des études prospectives l’action d’une prévention agressive vs conventionnel