Chimiothérapie des cancers utérins Pr Jérôme ALEXANDRE GH Paris Centre Cochin - Hôtel-Dieu Paris, France jerome.alexandre@cch.aphp.fr DES gynéco med 2013 1

Endomètre Col Cytotoxiques et combinaisons actifs Indications en situation adjuvante Col Facteurs pronostiques en situation métastatique Place du bevacizumab (Avastin) Stades localement avancés

Endomètre Peu de chimiothérapies sont actives en monothérapie dans le cancer de l’endomètre Response rate > 20% RR between 10 et 20% Anthracyclines Platinum Taxanes (taxol) 5FU Ifosfamide Gemcitabine Etoposide Pemetrexed… Median PFS < 5 months Median OS < 1 year Chimiosensibilité plus importante des carcinomes séreux (platines++) DES gynéco med 2013

Mono- versus combinaison Response rate (%) median PFS (ms) OS (ms) Doxorubicin n=150 25 3.8 9.2 Doxorubicin + Cisplatin n=131 42 5.7 9.0 THigpen JT et al. J Clin Oncol 2004 p=0.04 p=0.01 p=NS RR (%) Median PFS (ms) Median OS (ms) G3 thrombopenia% G2-3 neurotoxicity% Doxo-cisplatin + TAXOL + g-csf (n=134) 56 8,3 15,3 21 39 Doxo-cisplatin (n=129) 40 5,3 12,2 2 5 Fleming et al. J Clin Oncol 2004 Utilisable uniquement dans une population sélectionnée p<0,01 P=0.04 DES gynéco med 2013

Combinaisons à base de carboplatine Les combinaisons à base de cisplatine Ont une toxicité importante (rénale, digestive, neurologique) souvent rédhibitoire dans une population âgée Plus contraignante en situation non curative Pas de comparaison directe publiée entre cisplatine et carboplatine mais carboplatine utilisé chez la majorité des patientes: Carboplatine –taxol ++

Chimiothérapie de rattrapage Mauvais pronostic en 2e ligne Etude rétrospective sur 586 patientes Médiane de survie de 8 mois, dépendante de l’intervalle libre, du PS, du grade tumoral initial Pas de supériorité démontrée d’une combinaison à base de platine Pas d’influence de l’IL sur le bénéfice d’une association à base de platine Standard: mono-chimiothérapie anthracycline si taxanes en 1ere ligne ou inversement Qlq données avec la doxo liposomale pegylée (caelyx) Moore et al Cancer 2010

Indications dans les stades non métastatiques: Chimiothérapie adjuvante dans les stades I > 50% rechutes sont métastatiques Stade IB G3: 31% de rechute métastatique ”It´s useless to burn down the barn if the rats are already out” (Creutzberg et al. J Clin Oncol 2004) Adjuvant chemotherapy (adapted from Boronow 1997) DES gynéco med 2013 7

NSGO EC-9501/EORTC-55991 Randomisation RT+ platin-based CT RT Essai de phase III randomisé dans les stades I radiation (RT) ± chemotherapy (CT) RT+ platin-based CT Séquence au choix de l’investigateur Chirurgie radicale (curage optionnel) Randomisation n=382, stade 1 (90%) High risk: 55% Intermediate risk: 45% RT Hogberg et al. Eur J Cancer 2010 DES gynéco med 2013 Thomas Hogberg, NSGO – 6 8

NSGO EC-9501/EORTC-55991 Critère principal: survie sans rechute HR 0.64 (CI 0.40-0.97) p=0.04 Estimated difference in 5-yr PFS: 7 % from 72 % to 79 % . CT not completed RT (n=196) RT + CT (n=186) CT completed DES gynéco med 2013 Thomas Hogberg, NSGO - 16 9

NSGO EC-9501/EORTC-55991 Survie globale HR 0.69 (CI 0.40-1.06) p=0.10 Estimated difference in 5-yr OS : 8% from 74 % to 82 % CT not completed RT (n=196) RT + CT (n=186) CT completed Effectif insuffisant Population hétérogène (20% de cellules claires) Chimiothérapies hétérogènes DES gynéco med 2013 Thomas Hogberg, NSGO - 18 10

Chimiothérapie adjuvante dans les stades 1: Conclusion Ce n’est pas un standard Option chez les patientes à très haut risque (IB G3 et type 2) et sans comorbidités importantes

Indications de la CT adjuvante dans les stades localement avancés (III-IVA) Recommandation INCA: «  à discuter » au cas par cas en l’absence de données prospectives Devrait être systématique en séquentiel avec la RT (plutôt avant) lorsque le risque métastatique est important: Dans les types II ou endométrioïde G3 En cas d’atteinte ganglionnaire ou annexielle En concomitant avec la RT dans les formes non opérables (mais non évalué prospectivement, terrain souvent fragile ++)

A retenir Indications de CT adjuvante: type II et G3, atteinte ganglionnaire ou annexielle Pas de protocole standard indiscutable de chimiothérapie; carbo-taxol par défaut HT pour le contrôle (stabilisation) de formes indolentes

Le cisplatine est le cytotoxique de reference Response Rate (RCTs), % Cancer du col: Chimiothérapie des stades avancés Le cisplatine est le cytotoxique de reference Response Rate (RCTs), % % n = 497 n = 331 n = 438 n = 235

D’autres cytotoxiques ont une efficacité significative % response n = 156 n = 116 n = 18 n = 110 Morris 1998, Lhomme 2000, Verschraegen 1997, Look 1998, Irvin 1998, Lhomme 1999, Greggi 2000, Goedhals 1995, Schilder 2000, Fukuoka 2000, Kudelka 1996, Noda 1996, Bookman 2000, Abu-Rustum 2000, Muderspaal 2001, Kudelka 1996 McGuire 1996

Quelle est la meilleure combinaison à base de cisplatine ? A planned interim analysis recommended early closure for futility. Response rate Cisplatin 50 mg /m² J2 Paclitaxel 135 mg /m²/ 24h 29,1% R Cisplatin 50 mg /m² J1 Vinorelbine 30 mg /m² J1, J8 25,9 % GOG 204 Cisplatin 50 mg /m² J1 Gemcitabine 1000 mg /m² J1, J8 D1 = D 21 22,3 % Cisplatin 50 mg /m² J1 Topotecan 0,75 mg /m² J1,2,3 23,4% N=434 Monk BJ J Clin Oncol 27:4649, 2009

Progression free survival GOG 204: Résultats Progression free survival Overall survival 1,0 Treatment PF Failed Total 1,0 Treatment Alived Dead Total CIS + PAC 7 96 103 CIS + PAC 29 74 103 0,8 CIS + VIN 5 103 108 0,8 CIS + VIN 23 85 108 CIS + GEM 8 104 112 CIS + GEM 20 92 112 0,6 CIS + TOP 9 102 111 0,6 CIS + TOP 22 89 111 Proportion Progression Free Proportion overall 0,4 0,4 0,2 0,2 12 12 24 36 Months Months Pas de différence significative Tendance en faveur de cisplatine – Paclitaxel Une autre étude a montré l’équivalence du cisplatine et du carboplatine en association avec le paclitaxel (taxol):

GO169: Survival in patients who received a primary treatment with radiation and cisplatin Response Rate (%) Topo/Cis Cis Primary treatment with platine – XRT (n=141) 15 10 Untreated (n=90) 39 17

Essai GOG 240 : CT +/- bevacizumab (1) Cancer du col utérin Stade IVb Maladie mesurable Pas de CT antérieure (sauf RT-CT) Paclitaxel + cisplatine R +/ - bevacizumab Paclitaxel + Topotecan N= 452 Objectifs principal : SG et tolérance secondaire : SSP, RO SG (mois) SSP RO (%) bevacizumab 17 8,2 48 Pas bevacizumab 13,3 5,9 36 TEWARI K.S., ASCO 2013 Abstract 3

Essai GOG 240 : CT +/- bevacizumab (2) Chimiothérapie (n=225) Chimiothérapie + Bev (n=227) Toxicités (%) Perforations : 2 vs 0 Thromboses : 8 vs 1 Fistules digestives : 3 vs 0 Fistules urinaires : 2 vs 0 1.00 Evènements, n (%) SG médiane mois 140 (62) 13.3 131 (58)) 17.0 0.8 HR=0.1 (97% CI 0.54-0.94 p=0.0035 0.6 Suivi médian : 20.8 mois Survie % 0.5 0.4 CT + Bev 0.2 CT 12 24 36 Mois Conclusion : bénéfice cliniquement significatif (survie 3,7 mois) Protocole accepté par le NCCN TEWARI K.S., ASCO 2013 Abstract 3

Cancer du col Radio-chimiothérapie concomitante dans les stades avancés 5 essais randomisés avec CDDP

Quelle chimiothérapie avec la radiothérapie ? Platinum CT Non-platinum CT 1 0.5 1.5 HR = 0.73 P = .00004 HR = 0.77 P = .009 Quelle chimiothérapie avec la radiothérapie ? Test for interaction: NS There is no good evidence to suggest that the effect of CTRT differs according to whether platinum or non-platinum-based CTRT. You see that the HRs are very similar and the test for interaction is NS, although bear in mind there is less data in the non-platinum group Pas de bénéfice démontré de la poly-CT CT Better RT Better Vale C, et al (Meta-Analysis Collaboration). J Clin Oncol. 2008;26(35):5802-5812.

Diminution du risque de rechute locale et à distance Mais la majorité des rechutes après RT-CT sont à distance

Design Non pré-traité FIGO IIB à IVA Pas de métastase + Gemcitabine hebdo 125 mg/m² sur 30-60 min CDDP 50 mg/m² J1 GEM 1000 mg/m² J1J8 J1=J21 x 2 Non pré-traité FIGO IIB à IVA Pas de métastase rétro-péritonéale* Karnovsky ≥ 70 * Biopsie si gg > 1cm en TDM Stratification pour le stade, diamètre tumoral, centre, âge, méthode d’irradiation CDDP 40 mg/m² hebdo x 6 RT 50,4 Gy sur le pelvis 1,8 Gy/fraction, 5 j sur 7 Curiethérapie bas débit: 30-35 Gy au point A 80-85 Gy au point A, 55-65 Gy à la paroi Critère principal: survie sans rechute à 3 ans

Efficacité: survie sans progression 74,4% (IC95%: 68,0-79,8) p = 0,029 Suivi médian de 47 mois 65,5 % (IC95%: 58,5-70,7) Pas de différence sur le taux de réponse clinique: 95,8% vs 93,4% (p=0,25)

Efficacité: survie globale

Toxicité aigue de la RT-CT GEM+ GEM- 24% 45% Tolérance habituelle de la CT adjuvante

Conclusion Une association à base de platine est la chimiothérapie de référence Plusieurs associations ont une efficacité identique: carboplatine – taxol est la plus utilisée car le moins toxique Très grande chimio-résistance des rechutes en territoire irradié Intérêt probable des anti-angiogénique mais attention en cas de maladie loco-régionale importante Chimiothérapie adjuvante dans les stades localement avancée: pas de recommandation, peut être discutée si N+

Conclusion-suite Limites Contributions respectives de la GEM concomitante et de la CT adj dans les résultats obtenus ? …bénéfice sur le taux de rechute à distance Pas de stadification ganglionnaire précise (PETscan, curage LA): inclusion probable de ptes N+ qui peuvent tirer un bénéfice supérieur de la CT adj. Pas d’évaluation à long terme de la survie globale (suivi médian de 4 ans): Le taux de « guérison » est-il vraiment augmenté ? Toxicités retardées probablement sous-évaluées Schéma thérapeutique non utilisable en dehors d’un essai clinique