Infectiologue, Service des Maladies Infectieuses 48e CONGRES DE L’A.M.U.B. LA VACCINATION HPV Dr. D. KONOPNICKI Infectiologue, Service des Maladies Infectieuses C.H.U. Saint-Pierre deborah_konopnicki@stpierre-bru.be Session Pédiatrie Modérateurs : Drs N. KACENELENBOGEN, J. LEVY, V. MOREAU Samedi 6 septembre 2014

Conflits d’intérêt en rapport avec la présentation Honoraires de conférence : néant Participation à un « Advisory Board » : Etudes cliniques sponsorisées en cours : Consultance : Voyages-Congrès : Pfizer, BMS, ViiV and GSK

HPV: Human PapillomaVirus

Infection par HPV IST la plus fréquente du monde Asymptomatique S’acquiert dès les premières relations sexuelles Se transmet par Contact génital Contact peau Auto- inoculation Réactivation de latence 5% …(à 20% si immunodéprimé)

Infection par HPV Facteur de risque connu Age jeune Pays d’origine: Afrique/Amérique Latine Immunodépression cellulaire: Coinfection VIH Transplantation Protection partielle Condom diminue prévalence dans couple hétérosexuel Circoncision diminue prevalence chez un homme HIV négatif ou positif Et à sa partenaire HIV négatif

Tumeurs bénignes: les condylomes Tumeurs bénignes induites par HPV 6 et 11: Vulve, Pénis, Anus, Bouche Inconfort Physique: gène, brûlure, prurit Psychologique Traitement par différentes techniques …mais récidive ds 30-70% En cas d’immunodépression cellulaire: lésions plus étendues, plus difficiles à traiter récidives plus fréquentes

Quels sont les cancers induits par HPV? ADN HPV INCIDENCE (/femmes années) Col utérus 99% Anus 84% Vagin 70% Vulve 40% Penis 47% Oro-pharynx 35% je 5-60/100.000 1-3/100.000 pop gén. 40/100.000 MSM 80/100.000 VIH+ 3/100.000 6.5/100.000 Jemg Secondaire à infection par HPV à haut risque persistante 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68 70%

Infection persistante 5-10% si VIH négative 20-30% si VIH positive The Natural History of HPV Infection and Cervical Cancer. The peak prevalence of transient infections with carcinogenic types of HPV (blue line) occurs among women during their teens and 20s, after the initiation of sexual activity. The peak prevalence of cervical precancerous conditions occurs approximately 10 years later (green line) and the peak prevalence of invasive cancers at 40 to 50 years of age (red line). (The peaks of the curves are not drawn to scale.) The conventional model of cervical-cancer prevention is based on repeated rounds of cytologic examination, including Papanicolaou smears, and colposcopy (small blue arrows). Alternative strategies include HPV vaccination of adolescents (large beige arrow), one or two rounds of HPV screening at the peak ages of treatable precancerous conditions and early cancer (large reddish-brown arrows), or both. Schiffman, M. et al. N Engl J Med 2005;353:2101-2104

HPV et cancer invasif col Incidence pour 100.000 femmes- année (Globocan 2012) Incidence Mortalité Monde 528.000/an 266.000/ an Régions moins développées 85% 87% Belgique Col 9/100.000 femmes- année 300 décès/an 8300 conisations/an Anus 2011: 160 cas 2009: 22 décès

Vaccins préventifs: Virus Like Particule Her Quadrivalent (HPV4) Gardasil®Merck: L1 de HPV 6/11/16/18 et aluminium Enregistré EMA et FDA en 2006 355 Euros Bivalent (HPV2) Cervarix®GSK: L1 de HPV 16/18+ ASO4 et aluminium Enregistré en 2007/EMA et 2009/FDA 207 Euros

Immunogénicité des vaccins Séroconversion :100% Taux anticorps >>>>> l’immunité naturelle Pic à mois à 7 mois, puis diminuent: plateau à 24 mois Durée: 10 ans (Einstein M. Hum Vaccine 2009) (Olsson S. Vaccine 2007)

Etude d’efficacité des vaccins But: prévenir l’infection par HPV responsable de l’apparition de condylomes, de dysplasies et in fine de cancer invasif En pratique, les études ont étudié: l’infection par HPV l’apparition de condylomes l’apparition de lésions dysplasiques de grade 2 ou plus Etudes multicentriques, randomisées, double aveugle: vaccin vs placebo ou contrôle Future I et II: 17.500 femmes Europe et Amérique HPV2 PATRICIA: 18.000 femmes Europe Asie HPV4 Étude vaccinale Costa Rica: 24.000 femmes Etude par HPV4 chez 4000 hommes 16-26 ans

Efficacité des Vaccins Site Lésions Population Efficacité contre lésions induites par génotypes vaccinaux 16/18 Protection croisée Génotypes non vaccinaux 31/33/45/52/58 Références Col ≥ CIN2 HPV16/ 18 Femmes 15-26 ans Naive Expérimenté 93-100% 44% HPV2: 50% HPV4: 25-29% Future II Study group. NEJM 2007. Garland S. NEJM 2007. Paavonen J. Lancet 2009. Herrero R. Vaccine 2008. Vagin Vulve Condylomes + ≥ VAIN2 ou VIN2+ 100% 62% Garland S. NEJM 2007. Anus Infections par HPV Chez femmes Femmes 18-25 ans 84% 49% Kreimer A. Lancet Oncol 2011 Lésions externes (condylomes + dysplasies pénis, scrotum ou péri-anales), Infection persistante anale HPV HR HGAIN Hommes 16-26ans (15%MSM) Naif Experimenté 90% 60% 78% 50% Giuliano A. NEJM 2011 Palefsky. NEJM 2011

Y Y Y Y Y Y Anticorps anti-L1 1/Goodman/p. 1559/Figure 2 Y Y Y Y Y Y Anticorps anti-L1 Key Point Integration of HPV into the DNA of the infected host cell is commonly associated with high-risk oncogenic HPV types, and is linked to the activity of E6 and E7 proteins. Background In benign HPV-associated skin lesions, the HPV virus maintains its genome as episomes at low copy numbers (10–200 copies/cell) in the basal cells of the epithelium separate from the host cell DNA. To maintain its viral DNA as an episome, viral E1 and E2 proteins are expressed. Failure to express E1 leads to the integration of the HPV genome into the host cell chromosome.1 Integration of HPV into the DNA of the infected host cell is commonly associated with high-risk oncogenic HPV types2 and is considered an important step in tumor progression.3 In malignant HPV-associated skin lesions, HPV DNA integration into the host cell’s chromosome regularly occurs through a break in the viral genome around the E1/E2 region. Integration-mediated disruption of E2 may trigger uncontrolled expression of E6 and E7, resulting in cellular transformation.3 The E6 protein associates with the tumor suppressor protein p53 and promotes proteolytic destruction of the protein. This leads to malignant transformation and loss of regulated cell growth. The E7 protein associates with the retinoblastoma protein (pRB), which inactivates the cell cycle restriction function of this protein.3 References 1. Doorbar J. The papillomavirus life cycle. J Clin Virol. 2005;32(suppl):S7–S15. 2. Gallo G, Bibbo M, Bagella L, et al. Study of viral integration of HPV-16 in young patients with LSIL. J Clin Pathol. 2003;56:532–536. 3. Syrjänen KJ, Syrjänen SM. Molecular biology of papillomaviruses. In: Papillomavirus Infections in Human Pathology. Chichester, United Kingdom: John Wiley & Sons, Inc.; 2000:11–51. 1/Doorbar/p. S9/col 1/¶2; col 2/¶1 2/Gallo/p. 534/col 1 /¶1 *CIN = cervical intraepithelial neoplasia Adapted from Goodman A, Wilbur DC. N Engl J Med. 2003;349:1555–1564. 3/Syrjanen/p. 32/col 2/¶2; p 33/col 1/¶2 3/Syrjanen/p. 12/Table 2.1; p. 18/col 2/¶2,3; p. 39/col 1/¶2,3; col 2/¶4; p. 40/col 1/¶1; col 2/¶3

1/Goodman/p. 1559/Figure 2 Y Y Y Y Y Y Anti-L1 E6 E7 Key Point Integration of HPV into the DNA of the infected host cell is commonly associated with high-risk oncogenic HPV types, and is linked to the activity of E6 and E7 proteins. Background In benign HPV-associated skin lesions, the HPV virus maintains its genome as episomes at low copy numbers (10–200 copies/cell) in the basal cells of the epithelium separate from the host cell DNA. To maintain its viral DNA as an episome, viral E1 and E2 proteins are expressed. Failure to express E1 leads to the integration of the HPV genome into the host cell chromosome.1 Integration of HPV into the DNA of the infected host cell is commonly associated with high-risk oncogenic HPV types2 and is considered an important step in tumor progression.3 In malignant HPV-associated skin lesions, HPV DNA integration into the host cell’s chromosome regularly occurs through a break in the viral genome around the E1/E2 region. Integration-mediated disruption of E2 may trigger uncontrolled expression of E6 and E7, resulting in cellular transformation.3 The E6 protein associates with the tumor suppressor protein p53 and promotes proteolytic destruction of the protein. This leads to malignant transformation and loss of regulated cell growth. The E7 protein associates with the retinoblastoma protein (pRB), which inactivates the cell cycle restriction function of this protein.3 References 1. Doorbar J. The papillomavirus life cycle. J Clin Virol. 2005;32(suppl):S7–S15. 2. Gallo G, Bibbo M, Bagella L, et al. Study of viral integration of HPV-16 in young patients with LSIL. J Clin Pathol. 2003;56:532–536. 3. Syrjänen KJ, Syrjänen SM. Molecular biology of papillomaviruses. In: Papillomavirus Infections in Human Pathology. Chichester, United Kingdom: John Wiley & Sons, Inc.; 2000:11–51. 1/Doorbar/p. S9/col 1/¶2; col 2/¶1 2/Gallo/p. 534/col 1 /¶1 *CIN = cervical intraepithelial neoplasia Adapted from Goodman A, Wilbur DC. N Engl J Med. 2003;349:1555–1564. 3/Syrjanen/p. 32/col 2/¶2; p 33/col 1/¶2 3/Syrjanen/p. 12/Table 2.1; p. 18/col 2/¶2,3; p. 39/col 1/¶2,3; col 2/¶4; p. 40/col 1/¶1; col 2/¶3

Efficacité des Vaccins Site Lésions Population Efficacité contre lésions induites par génotypes vaccinaux 16/18 Protection croisée Génotypes non vaccinaux 31/33/45/52/58 Références Col ≥ CIN2 HPV16/ 18 Femmes 15-26 ans Naive Expérimenté 93-100% 44% HPV2: 50% HPV4: 25-29% Future II Study group. NEJM 2007. Garland S. NEJM 2007. Paavonen J. Lancet 2009. Herrero R. Vaccine 2008. Vagin Vulve Condylomes + ≥ VAIN2 ou VIN2+ 100% 62% Garland S. NEJM 2007. Anus Infections par HPV Chez femmes Femmes 18-25 ans 84% 49% Kreimer A. Lancet Oncol 2011 Lésions externes (condylomes + dysplasies pénis, scrotum ou péri-anales), Infection persistante anale HPV HR HGAIN Hommes 16-26ans (15%MSM) Naif Experimenté 90% 60% 78% 50% Giuliano A. NEJM 2011 Palefsky. NEJM 2011

Quand vacciner? Idéal=avant premier contact sexuel Plus efficace quand naïf vs expérimenté Taux anticorps inversément proportionnel à l’âge Mais dans les études cliniques, Les vaccins restent efficaces jusqu’à 26 ans (femmes), 25 ans (hommes)

Etudes chez jeunes adolescents (filles et garçons): « immunobridging studies » Immunization of Early Adolescent Females with Human Papillomavirus Type 16 and 18 L1 Virus-Like Particle Vaccine Containing AS04 Adjuvant Court Pedersen et al. , Journal of Adolescent Health, Volume 40, Issue 6, 2007, 564 - 571

Confirmation efficacité vaccins Meta-analysis par Lu et al. BMC Infect Dis 2011. 7études randomisées et contrôlées avant aout 2009, multicentriques 4 quadrivalent 2 bivalent 44,142 femmes: 15-25 ans (6 études), 24-45 (1 étude) 5 études publiées après 2009 Haute efficacité dans la prévention dysplasies cervicales de haut grade et infection persistante par HPV (génotypes contenus dans le vaccin) Protection croisée partielle contre les génotypes non vaccinaux Excellente tolérance

Efficacité post vaccinale HPV 16/18: 17% 6.% HPV 6/11/16/18: 28.7% 6.7% Incidence ≥CIN2 : 14.5 7.5/1000 fem. dépistées chez <20 ans Condylomes chez <21 ans: disparu Tabrizi N. JID 2012 Mesher d. Vaccine 2013

Tolérance/sécurité d’emploi: EXCELLENTES Etudes randomisées avec contrôle: effets secondaires sévères rares, pas de différence avec bras comparateur Données après mise sur le marché: Hommes Femmes Réactions locales au site d’injection Douleur 61-84% 92% Gonflement, rougeur 15-25% 45-50% Fièvre ≥ 38°C endéans les 5 jours: 3% 4.5% Syncopes: lié à l’âge des personnes vaccinées (cf vaccin méningocoque): garder la personne allongée puis assise Anaphylaxie rarissime: 0.1/100.000 doses Plus que 175 millions doses

X Sécurité TVP? Fausse couche? Sclérose en plaque? Guillain barré? Autoimmun? Décès? Stategic Advisatory Group of Expert de l’OMS en avril 2014: « pas d’augmentation chez les vaccinés en comparaison avec le groupe placebo ou la population générale, pas de lien étiologique établi » X http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2014/april/presentations_background_docs/en/index1.html 

Vaccin et grossesse Pregnancy Category B (études animales) Pas d’effet secondaire rapporté Etudes (> 6000 femmes) Registres (plusieurs milliers de femmes) …Mais principe de prudence: on postpose après la grossesse Pas de contre-indication à vacciner pendant la lactation

Durée de protection Etude de phase III: HPV4: 40 mois HPV2: 47 mois Suivi adolescents vaccinés entre 10 à 15 ans, HPV4: 8 ans de suivi: pas d’infection, ni lésion HPV2: après 9.5 ans: anticorps tjs détectés et plus élevés que immunité naturelle, suivi adolescents vaccinés en cours Pas de remplacement des génotypes vaccinaux par d’autres Continuer à pratiquer le dépistage du cancer du col même chez les femmes vaccinées IPV 2012. Eurogin 2013

par Agence Européenne du Médicament Schéma de vaccination Etudes d’enregistrement: Gardasil: 0, 2 et 6 mois Cervarix: 0, 1 et 6 mois Mais Patientes ayant reçu une ou deux doses gardaient une efficacité >80% contre les lésions dysplasiques de haut grade Etudes vaccin avant 15 ans induisait plus haut taux d’anticorps avec même durée Plusieurs études ont montré une équivalence entre schéma à 2 doses 0 et 6 mois et schéma à 3 doses Cervarix: 2 doses 9-14 ans à 0 et 6 mois 3 doses 15-26 à 0, 1 et 6 mois Equivalence taux anticorps pour HPV 16 et 18 et non vaccinaux HPV31/45 Equivalences durée (60 mois) Equivalence réponse cellulaire Equivalence avidité anticorps Gardasil: 2 doses 9-13 ans à 0 et 6 mois 3 doses 14-26 à 0, 2 et 6 mois Schéma recommandé par Agence Européenne du Médicament Schém a recommandé par EAM Lazcano-Ponce et al. Vaccine 2013 Dobson et al. JAMA 2013

Administration concommitante d’autres vaccins Gardasil Conjugué méningocoque Tetanos/diphterie/polio Pertussis Polio inactivé Hépatite B Cervarix Conjugué méningocoque Tetanos/diphterie/polio Pertussis Polio inactivé Hépatite B Hépatite A et B

Recommandations OMS ECDC (2008-2012) Filles 9-13 Filles 9-15 Rattrapage selon recommandations nationales 19/29 pays ont introduit la vaccination Couverture 17-84%

Recommandations en Belgique Avis CSS 8367 (2008): 3 doses Filles de 10-13 = oui Filles de 14-26 ans: au cas par cas Remboursement national filles de 12 à 18 ans Couverture? Etude Provac 2013: enquête auprès médecins scolaires. Combien de filles ont reçu 3 doses en 2eme secondaire? Flandres 82% FWB 29%

Obstacles à la vaccination Accord des parents Peur effets secondaires Evocation sexualité des enfants Age médian en Belgique 17 ans 12-14% avant 14 ans Partenaires multiples Cout en dehors critères remboursement actuels Remboursement par mutuelle varie: FMSB Diminution prix récent Nouveaux schémas en deux doses

Population particulière Garçons et jeunes hommes 2. Coinfectés VIH Transplantés

Vacciner les garçons et les jeunes hommes? En faveur de la vaccination Protection directe contre condylomes et cancers Protection des partenaires féminines…d’autant plus quand couverture féminine <80% (Chesson H. Vaccine. 2011) Protection des MSM jusqu’à 25 ans: Très haut risque de MST dont VIH favorisé par infection par HPV Plus haut risque cancer anal Cout-bénéfice: favorable (Kim J. Lancet Infect Dis 2010) Pays qui recommandent vacciner les garçons: USA, Australie, Canada, Allemagne, Autriche

Co-infection HPV et VIH Infection par HPV à haut risque (HR) Prévalence et incidence plus élevées: En Belgique, femmes 43% versus 12% (Konopnicki et al. JIAS 2013) Infections par plusieurs génotypes plus fréquentes. L’élimination est réduite. Infections persistantes plus nombreuses. Lésions précancéreuses En Belgique, dysplasies col 28% vs 6% Régression spontanée est plus rare. Récidive après traitement est plus courante. Lésions cancéreuses Incidence cancer col est 6 à 10 plus élevée Incidence cancer anus 40-90 fois plus élevée

Vaccin chez personnes coinfectées VIH Etude d’immunogénicité Gardasil: 4 études (enfants: 1, femmes:2, MSM: 1) Cervarix: 1 étude (femmes 18-25 ans, sous traitement) Bonne efficacité Excellente tolérance Pas d’effet délétère sur infection par VIH Etudes d’efficacité clinique: en cours Phase IV 2010-2015: Thailande, Brésil, USA Gardasil vs cervarix chez jeunes femmes 15-25 ans Il faut vacciner les personnes VIH+ Garçons et filles Jeunes femmes Jeunes hommes Jusqu’à 26 ans 3 doses

Vaccin en développement HPV-9v (16/18/31/33/45/52/58+6/11) « V503 » ®Merck Phase III Randomisée, aveugle Comparateur : Gardasil 14.200 femmes de 16 à 26 ans Efficacité de 97% contre dysplasies haut grade dues HPV 31/33/45/52/58 Excellente tolérance En attente enregistrement FDA/EMA Joura et al. 2013

Distribution Génotypes HPV en Belgique Etude octobre 2006: 10.000 échantillons prélevés en Flandre Recherche par PCR Anomalies cytologiques: 5.9% dont 1.5% haut grade   Arbyn M et al. Cancer Epidemiol Markers Prev 2009; 18(1):321-330.

Et les autres génotypes…? HPV 2/4-v HPV 9V-4 16/18+6/11 16/18/31/33/45/52/58+6/11 Patientes Afro-américaines/White 50% USA (Adriana et al. 2013) Dysplasies cervicales Patients co-infectés VIH Dysplasies cervicales 28% 82.5% chez femmes VIH+ Belgique (Konopnicki et al. 2013) Dysplasies anales haut grade 56% 89% chez MSM USA (Sahasrabudhe et al. 2013)

Il existe plusieurs arguments en faveur de la vaccination des garçons. Conclusions Les vaccins préventifs contre HPV sont très bien tolérés et hautement efficaces. Un schéma en deux doses peut être administré avant 14 (Gardasil)-15 (Cervarix) ans. La couverture vaccinale en Belgique est insuffisante et doit être améliorée. Il existe plusieurs arguments en faveur de la vaccination des garçons. La vaccination devrait être proposée aux jeunes hommes (jusqu’à 25 ans) ayant relations homosexuelles. Le vaccin préventif contre HPV est sûr et efficace chez les personnes séropositives/transplantées et devrait leur être proposée jusqu’à 26 ans.

Ecart doses Deux doses Trois doses au moins 6 mois entre les deux doses Trois doses Au moins un mois entre les 2 première Au moins trois mois entre 2 et 3 Les 3 doses en moins d’un an

Recommendations en Belgique Avis CSS 8367 (2008): 3 doses Filles de 10-13 = oui Filles de 14-26 ans: au cas par cas Remboursement national filles de 12 à 18 ans Couverture? Etude Provac 2013: enquête auprès médecins scolaires. Combien de filles ont reçu 3 doses en 2eme secondaire? Flandres 82% FWB 29% Avis 8561 CSS (2012): Patientes coinfectées VIH Filles <16 ans= oui Filles >16 ans= au cas par cas Garçons?

Vaccin chez personnes coinfectées VIH Gardasil: 4 études (enfants: 1, femmes:2, MSM: 1) Taux anticorps presque équivalents aux personnes VIH négatives sauf pour HPV18 (moins bon) Pas d’effet délétère sur CD4 ou virémie VIH Meilleure réponse en anticorps si traitement anti-VIH 4eme dose induisait réponse anamnestique pour HPV6/11/16/18 Réponse immunité cellulaire après 3 doses (60%) 4 doses (72%) Cervarix: Femmes 18-25 ans, sous traitement idem Excellente réponse humorale et cellulaire CD4 anti-HPV16 et 18 (82%) Etudes d’efficacité clinique: Phase IV 2010-2015: Thailande, Brésil, USA Gardasil vs cervarix chez jeunes femmes 15-25 ans