Ostéoporose : diagnostic et traitements DES médecine Interne 29 novembre 2014, UCL Anne Peretz, ULB

Plan Physiopathogénie du remodelage osseux Techniques d’évaluation Traitements Vitamine D Bisphosphonate: zoledronate IV Denosumab Futur proche

Quelques cas Femme de 72 ans présente une fracture sévère du poignet après avoir trébuché sur un pavé dans la rue. Elle n’a pas de maladie sous jacente mais a été ménopausée à 42 ans suite à un licenciement. Elle est prise en charge par l’équipe d’orthopédie qui pratique une ostéosynthèse. Elle retourne au domicile après celle-ci

Une femme de 81 ans est hospitalisée pour une fracture de la hanche gauche. Cette fracture est survenue après avoir glissé dans la salle de bain, la nuit. Elle a souffert d’une polyarthrite rhumatoïde, non active actuellement. On réalise une densitométrie osseuse qui est normale au niveaux mesurés (colonne et hanche); A-t-elle une ostéoporose?

Le tissus osseux Les acteurs La matrice osseuse Les ostéoclastes (OC) Les ostéoblastes (OB) Les ostéocytes La matrice osseuse Collagène type 1 Protéoglycans Calcium (Hydroxyapatite) Autres minéraux L'hydroxyapatite ou hydroxylapatite est une espèce minérale de la famille des phosphates, de formule Ca₅(PO₄)₃, usuellement écrite Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂ pour souligner le fait que la maille de la structure cristalline comprend deux molécules. 

Ostéoblastes 4-6% des cellules osseuses Provenance: cellules mésenchymateuses multipotentielles  cell ostéo ou chondoprogénitrice sous effet + de Wnt et BMP Fonction «classique»: formation osseuse (synthèse matrice osseuse) Expriment PAL, OCN, BSP et collagène type 1 Cellules cuboïdales Age  apoptose, ostéocytes, cellules bordantes Rôle endocrine

Wnt pathway

Ostéocytes (New!) Cellules incluse dans la matrice osseuse , ramifications  réseau intra-osseux  transport de signaux (NO, prostaglandines, sclérostine)

Un squelette sain exige une balance entre résorption et formation osseuse

Plan Physiopathogénie du remodelage osseux Techniques d’évaluation Traitements Vitamine D Bisphosphonate: zoledronate IV Denosumab Futur proche

Masse osseuse mesurée par densitométrie Score T Score Z Comparaison avec le pic moyen de masse osseuse (25-30 ans) • Définit ce qui est “idéal” • Utilisé pour déterminer le risque fracturaire Comparaison avec des contrôles de même âge et sexe • Détermine ce qui est “attendu” • Utilisé pour déterminer si la masse osseuse est anormalement basse

Limites de la densitométrie osseuse Ne détecte pas tous les patients avec ostéoporose Difficile à interpréter si plusieurs tassements vertébraux ou si prothèses de hanche La présence d’arthrose lombaire donne de fausses valeurs « positives » Certains minéraux entravent la mesure: fluor , strontium

Nb of women with fractures Masse osseuse, taux de fractures ostéoporotiques et nombre de femmes avec fractures Siris, Arch Intern Med 2004 60 50 40 30 20 10 >1.0 0.5 to 0.0 -0.5 to -1.0 -1.5 to -2.0 -2.5 to -3.0 <-3.5 1.0 to 0.5 0.0 to -0.5 -1.0 to -1.5 -2.0 to -2.5 -3.0 to -3.5 BMD T-scores (peripheral) per 1,000 persons-years Fracture rate 450 400 350 300 250 200 150 100 Nb of women with fractures Nb Fx= 2,259 1-year Follow-up BMD distribution No of women with fractures The National Osteoporosis Risk Assessment (NORA) comprised 149 524 white postmenopausal women aged 50 to 104 years (mean age, 64.5 years). At baseline, bone mineral density was assessed by peripheral bone densitometry at the heel, finger, or forearm. New fractures during the next 12 months were self-reported. Only 6.4% of women who fractured had baseline T scores of –2.5 or less (World Health Organization definition for osteoporosis). Although fracture rates were highest in these women, they experienced only 18% of the osteoporotic fractures and 26% of the hip fractures. Most fractures occurred in women who were osteopenic but osteopenic women accounted for nearly one-half of the total and their average individual fracture risk was not very high, making it hard to target therapy. Thus clinical practice guidelines for screening and treatment are inconsistent (slide 57, slide 69). It is hoped that use of a model now being developed, in which clinical risk factor data plus DXA data are used to determine a woman’’ s absolute fracture risk, will be useful for clinical decision-making.

FRAX (Fracture Risk Assessment X) http://www.shef.ac.uk/FRAX/tool.jsp

Facteurs de risque Médicaments Tabac Age Nutrition Sexe Modifiables Exercice Nutrition Calcium, vit D Protéines (!) Médicaments Glucocorticoïdes Benzodiazépines Hormones thyroïdienne Anti-épileptiques Tabac Alcool Non modifiables Age Sexe Ménopause précoce Histoire familiale (génétique) Race

Marqueurs biochimiques du remodelage osseux Marqueurs de la formation Marqueurs de la résorption Sérum Phosphatase alcaline totale Phosphatase alcaline osseuse Ostéocalcine ou «Bone-GLA protein » Peptide d’extension du procollagène I (PICP, PINP) Urine : Calcium Sérum: CTX ICTP TRAP (phosphatase acide)

Radiologie Rx de la région thoraco-lombaire Examen de profil Détection des fractures mais pas capable d’apprécier la densité osseuse Le diagnostic d’ostéoporose sur base de radiographie en l’absence de tassement n’est pas fiable!!

Vertebral fracture assessment (VFA)

Vrais tassements

Ostéoporose: définition générale Sites fracturaires les plus fréquemment concernés Maladie générale du squelette caractérisée par une masse osseuse basse et une altération de la microarchitecture du tissu osseux conduisant à une augmentation de la fragilité osseuse et un risque accru de fractures colonne vertébrale côtes col du fémur poignet Consensus Development Conference: Diagnosis, prophylaxis and treatment of osteoporosis: Am J Med 1993

Ostéoporose Os normal This image illustrates the mircroachitecture of normal trabecular bone from a 30-year-old female. Note the perpendicular orientation between the horizontal and vertical trabeculae. This interconnectivity of the three-dimensional lattice of the trabeculae makes the vertebral bodies particularly well suited to support compressive loads. Trabecular bone comprises about 20% of the skeleton and is found principally at the ends of the long bones and the vertebral bodies. Trabecular bone has a much higher metabolic rate than that of cortical bone. Bone turnover occurs on the surface of the bone and trabecular bone has a greater surface area than that of cortical bone. By inference, then, a higher metabolic rate implies that trabecular bone will be more responsive, or respond earlier to endocrine changes. It is not surprising, therefore, that the most common sites of osteoporotic fracture (spine, hip, and distal radius and ulna) have a high proportion of trabecular bone. Einhorn TA, The Bone Organ System: Form and Function, In: Osteoporosis edited by R Marcus, D Feldman, J Kelsey, Academic Press San Diego, 1996.

Problème des fractures de hanche Patientes et patients  urgences Hospitalisés en chirurgie Intervention chirurgicale: prothèse, DHS.. Bilan osseux non fait Sortie sans traitement ostéoporose Risque de faire une fracture dans l’année qui suit 50% des patients avec fracture de hanche ont des tassement vertébraux Mise en place d’un programme « fracture liaison service FLS»

Traitements Inhibiteurs de la résorption osseuse Oestrogènes, SERM Calcium et vitamine D Inhibiteurs de la résorption osseuse Oestrogènes, SERM Bisphosphonates Denosumab (Odonacatib) Mixte Strontium Stimulant de la formation osseuse PTH, (Antisclérostine) Non médicamenteux Corset? Cyphoplastie

Traitement par calcium et/ou vit D Vitamine D seule vs placebo Ne suffit pas, pas supérieure au placebo / risque de fracture Vitamine D + calcium vs placebo ou traitement Diminue le risque relatif de fracture (très modéré) Controverse quand à l’efficacité de la vit D avec ou sans calcium- Effet 15% Bolland et al, epub, the Lancet 2014

Suppléments Calcium Carbonate de calcium: préparation magistrale, Stéocar ® Carbonate + citrate donne citrate de calcium: Cacit ® Gluconate de calcium ….. Tous bons chez les personnes “jeunes” et/ou sans hypochlorhydrie Dose : 1000 mg 1/j soit 2x500 mg/j avec les repas Effets secontaires: pesanteur digestive, constipation Compliance à long terme Vitamine D: Si pas de carence, 800-1600 U/j Si carence, supplémentation jusqu’à obtenir des valeurs entre 30 et 60 ng/ml de 250HD3 ©

Les bisphosphonates empêche la formation de la “bordure en brosse”

Compliance

Efficacité du Zoledronate Fractures Vertébrales Fractures de hanche % Patients With New Vertebral Fracture P = .0024 1 2 3 Placebo (n = 3861) ZOL 5 mg (n = 3875) Cumulative Incidence (%) Time to First Hip Fracture (months) 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 41%* (17%, 58%) ZOL 5 mg Placebo 60%* (43%, 72%) 71%* (62%, 78%) 10 0–1 0–2 0–3 Years 5 1.5% 3.7% 2.2% 7.7% 3.3% 10.9% 70%* (62%, 76%) Follow-up The study ended June 15, 2006. The mean follow-up of patients was 2.8 years. Approximately 84% of patients will be available for the final analysis. Of the 7736 patients randomized, 6517 (84.24%) completed the study and 1219 (15.76%) were discontinued. The proportion of discontinued patients was similar between treatment groups, as were the main reasons for study discontinuation, which included patient’s withdrawal of consent (7.51%), death (3.13%), and AEs (1.94%). Reference Black DM, Boonen S, Cauley J, et al. Effect of once-yearly infusion of zoledronic acid 5 mg on spine and hip fracture reduction in postmenopausal women with osteoporosis: the HORIZON Pivotal Fracture Trial. Presented at: 28th Annual Meeting of the American Society for Bone and Mineral Research; September 15-19, 2006; Philadelphia, Pa. Abstract 1054. DM. Black et al. , NEJM 2007 3 années de traitement; 1 perfusion (15-30 minutes) par an

Effets secondaires des bisphosphonates Diminution du turn over osseux (os adynamique), fractures atypiques (os cortical) Nécrose osseuse de la mâchoire (1/100 000) Chez les patients avec co-morbidité, hygiène buccale déficiente – rare dans l’ostéoporose Oesophagite (PO) Insuffisance rénale (IV) si pas d’adaptation des doses FA (Zoledronate) ? Réaction fébrile (IV) Cancer œsophage (PO) si Barrett Douleurs musculo-squelettiques

Denosumab (Prolia®) Y Y Y Y Activation des ostéoclastes Formation, fonction et survie des ostéoclastes inhibées par le DMab Y Denosumab CFU-M OPG RANKL Y Pré- Ostéoclaste RANK Y Facteurs de croissance Hormones Cytokines Ostéoclaste multinucléé RANKL Denosumab is an investigational, fully human monoclonal antibody that appears to specifically (and with high affinity) bind and neutralize Receptor Activator of Nuclear Factor kappa B ligand (RANK ligand).1 RANK ligand has been identified as the primary mediator of bone loss and is essential for osteoclast formation, function, and survival. By preventing RANK Ligand from binding to its receptor, RANK, osteoclast differentiation, activation, and survival are inhibited (right side of figure).1,2 Compared to OPG, denosumab is more potent and has a longer half-life.1 Bekker PJ, Holloway DL, Rasmussen AS, et al. A single-dose placebo-controlled study of denosumab, a fully human monoclonal antibody to RANKL, in postmenopausal women. J Bone Miner Res. 2004;19:1059-1066. Boyle WJ, Simonet WS, Lacey DL. Osteoclast differentiation and activation. Nature. 2003;423:337-342. Y Ostéoclaste mature Ostéoblaste Tissu osseux Adapté de Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-42. Bekker PJ, et al. J Bone Miner Res. 2004;19:1059-1066.

Comment choisir? Bisphosphonate per os, iv Denosumab Une femme de 74 ans est traitée depuis 8 ans par alendronate per os puis par zoledronate depuis 2 ans. Elle présente une DXA avec un T score à -2,8 au niveau de la hanche. Elle a eu 1 fracture du poignet pendant cette période Poursuivre avec un bisphosphonate ? Lui donner autre chose?

LE PARADOXE DE LA PTH administration continue de la PTH effet catabolique administration quotidienne de la PTH effet anabolique

Effets généraux des traitements Réduction risque de fracture vertébrale (STRONG) Bisphosphonates Raloxifene Denosumab Teriparatide (PTH) Réduction risqque de fracture non vertébrale Tériparatide Crandall et al, Annals of Internal Medicine 2014 online version

Futur très proche Antisclérostine Odonacatib

Romozumab in post menopausal women with low bone mass density Mc Clung et al. New Engl J Med 2014;370;412.