APC & Choc Septique Contributions respectives des activités anticoagulante, anti-inflammatoire et cytoprotectrice de l’APC* à son efficacité dans le choc.

Slides:



Advertisements
Présentations similaires
LA NOTION D’ANTIGENE ET D’ANTICORPS
Advertisements

Les réponses macro et micro-circulatoires et la production de NO hépatique induits par le choc septique chez la souris. Edouard LEROY L3 (S6) Licence Sciences.
Il faut traiter les infections de cathéter, cathéter enlevé
Théorie des récepteurs
MECANISMES D’ACTION DES MEDICAMENTS
L’EXPERIENCE D’ HENRY CLAMAN
Les Acteurs Non Étatiques et la dimension participation dans laccord ACP-UE de Cotonou Par Siméon DOSSOU.
Le classement des enzymes
HEMOPHILIE-WILLEBRAND
Bactéries Antibiotiques
Etat des lieux et recommandations pour le dépistage du cancer du col de l’utérus 10ème journée nationale de l’Association Française pour la Contraception.
Paul-Marie Bernard Université Laval
LES PRINCIPES D’ENTRAINEMENT
Les prodrogues: nature, intérêts et limites
Exemple 1 : L'hypercholestérolémie familiale.
Les toxines bactériennes
Comment penser autrement la maladie d’Alzheimer et sa prise en charge?
Nombre de patients Placebo PCA Placebo PCA
Biochimie vétérinaire PAA 1140 ( 4 crédits)
VASOPRESSINE DANS LE CHOC SEPTIQUE : actualités en 2009
High-dose antithrombin III in the traitment of severe sepsis in patients with a high risk of death: Efficacy and safety Christian J. Wiedermann M.D. Johannes.
Cours n°3 d’Electrophysiologie Générale Partie B Généralités sur les Neurotransmetteurs et les Récepteurs.
Pharmacologie générale Introduction Alain Bousquet-Mélou
Devenir d’un médicament dans l’organisme Alain Bousquet-Mélou
Devenir d’un médicament dans l’organisme Alain Bousquet-Mélou
DEA « Chimie et Microbiologie de l ’Eau » Laurence Giraud
LES NOUVEAUX ANTICOAGULANTS ORAUX (NACO)
Génétique moléculaire
Activité physique et santé
Biblio réanimation & infectiologie – DAR A
TP1: LES ACTEURS DE LA REACTION INFLAMMATOIRE situation déclenchante
Thérapeutiques ciblées HER2+ : trastuzumab, lapatinib, et T-DM1
Cas clinique: Eric Vous examinez pour la première fois un homme de 65 ans, chez qui a été diagnostiqué un diabète de type 2. Cet homme pèse 90 kg, pour.
Du génie génétique aux organismes génétiquement modifiés 1.
Inhibition du métabolisme de phase 1 et conséquences
V – Conseil génétique Communication et explications en rapport avec la découverte d’une maladie génétique Concerne des affections Définitives Sans traitement.
THEME 3b VARIATION GENetique et santé
The complet versus lesion-only Primary PCI trial.
Tableau 1: Evolution du DAS28 sous AZA
Devenir d’un médicament dans l’organisme Alain Bousquet-Mélou
Les filaments fins La tropomyosine
PLATO Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes undergoing coronary artery bypass surgery. Held C et al. ACC 2010.
Small self-RNA Generated by RNase L Amplifies Antiviral Innate Immunity Krishnamurthy Malathi, Beihua Dong, Michael Gale Jr & Robert H. Silverman Nature,
LE MONDE BACTERIEN.
Modifier la portion Fc pour améliorer le recrutement cellulaire
IDegLira : une nouvelle association fixe IDeg + Liraglutide (2)
HYBRID : schéma de l’étude
 2007 École de Santé Publique John Hopkins Bloomberg Section B Le texte de la Convention-Cadre pour la Lutte Anti-Tabac.
Justification de l’utilisation des statines en prévention primaire
Abciximab Réduction du taux de récidive et de la mortalité à court et long terme par l’administration IV d’Abciximab. JAMA 2005 European Heart Journal.
SOYEURT Hélène Promoteur : GENGLER Nicolas
PATHOGENIE BACTERIENNE DES MALADIES PARODONTALES
Respiratoire La Lettre de l’Infectiologue.
Dysfonction diaphragmatique au cours de la ventilation mécanique
La Rotation des Opioïdes
ELEVATE-TIMI 56 Increasing clopidogrel based on CYP2C19 genotype in patients with cardiovascular disease. Mega JL et al. AHA 2011.
Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation
Quynh T. Phan1, Carter L. Myers1, Yue Fu1,2, Donald C. Sheppard3, Michael R. Yeaman1,2, William H. Welch4, Ashraf S. Ibrahim1,2, John E. Edwards Jr.1,2,
EXPLORE-Xa Betrixaban Compared With Open‑Label Dose-Adjusted Warfarin in Patients With Non-Valvular Atrial Fibrillation. Ezekowitz MD et al. ACC 2010.
ROCKET AF Rivaroxaban Once-daily oral direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and embolism trial in Atrial.
Corticoids Normalize Leukocyte Production of Macrophage Migration Inhibitory Factor in Septic Shock L ZIELESKIEWICZ DESC réanimation médicale.
Rôle du monoxyde d’azote dans la vasomotricité lors du choc septique
Les Effets Biologiques des Rayonnements Ionisants
TRAITEMENT DES INFECTIONS A PSEUDOMONAS
RÔLE DU TGF-b DANS LES ALTERATIONS CIRCULATOIRES
Pharmacodynamie, Pharmacocinétique
Le système du complément
Safety of dose-ranging phase II trials testing direct oral anticoagulants : a meta-analysis Margaux MOMBLED Master 2 Pharmacologie, Modélisation et Essais.
Généralités Techniques immunologiques
RER (p59) Les ARNm traduits au niveau du RER fournissent les protéines du SMI, les protéines membranaires et sécrétées. C’est l’ARNm qui détermine la destinée.
Transcription de la présentation:

APC & Choc Septique Contributions respectives des activités anticoagulante, anti-inflammatoire et cytoprotectrice de l’APC* à son efficacité dans le choc septique. E.J. Kerschen et al. (Milwaukee, Etats-Unis) Résumé 1 J.S. Bae et al. (Saint Louis, Etats-Unis) Résumé 62 X.V. Yang et al. (La Jolla, Etats-Unis) Résumé 65 ASH * Protéine C activée.

APC & Choc Septique La protéine C activée (APC – Activated Protein C) exerce à la fois des activités anticoagulante, anti-inflammatoire et cytoprotectrice. Les contributions respectives de ces différentes activités à l’efficacité globale de l’APC pour réduire la mortalité dans le choc septique sont encore inconnues. Trois approches complémentaires concourent à l’éclaircissement de cette question. Contexte E.J. Kerschen et al. (Milwaukee, Etats-Unis) Résumé 1 J.S. Bae et al. (Saint Louis, Etats-Unis) Résumé 62 X.V. Yang et al. (La Jolla, Etats-Unis) Résumé 65 ASH 2006.

APC & Choc Septique Choc septique chez la souris Critère de jugement Mortalité (% des animaux) Modèle « Escherichia coli » Injection i.p. d’une DL50 de lipopolysaccharide 1 (1)Lipopolysaccharide (LPS) : endotoxine d’Escherichia coli i.v. = intraveineux i.p. = intrapéritonéal DL50 = dose tuant la moitié des animaux Modèle « Staphylococcus aureus » Injection i.p. d’une DL50 de bactérie entière APC recombinante murine (mrAPC) : 0,04 à 0,2 mg/kg de poids corporel en i.v. Concomitamment Concomitamment, ou jusqu’à 3 heures après l’injection létale E.J. Kerschen et al. Principes E.J. Kerschen et al. (Milwaukee, Etats-Unis) Résumé 1 ASH 2006.

APC & Choc Septique E.J. Kerschen et al. Résultats * Mutants 3- ou 5-A ** Mutation de la sérine 330 du site catalytique en alanine (S360A) Une mortalité passée de 50% à 0-10% grâce à l’addition de protéine C activée ou de son mutant non anticoagulant. E.J. Kerschen et al. (Milwaukee, Etats-Unis) Résumé 1 ASH 2006.

APC & Choc Septique E.J. Kerschen et al. Conclusions La réduction de mortalité dans le choc septique est due à l’action enzymatique de l’APC, médiée non par un effet anticoagulant mais par la fixation à l’EPCR permettant la protéolyse de PAR-1 et l’effet cytoprotecteur. Les actions cellulaires de l’APC sont bénéfiques pour lutter contre les étapes précoces du choc septique bactérien. Les variants à très faibles activités anticoagulantes devraient permettre d’utiliser des doses plus élevées d’APC pour le traitement des sepsis, sans les effets secondaires néfastes de l’activé anticoagulante. Cependant, dans le modèle à Gram+, l’action anticoagulante de l’APC peut contrebalancer ses actions protectrices. E.J. Kerschen et al. (Milwaukee, Etats-Unis) Résumé 1 ASH 2006.

APC & Choc Septique J.S. Bae et al. Principes J.S. Bae et al. (Saint Louis, Etats-Unis) Résumé 62 ASH Protéine C « sauvage » Mutant 60 à 80 fois mieux activé par la thrombine Stabilisation de la boucle de la chaîne lourde Introduction d’un pont disulfure Inhibition de la fixation du Ca++ * * La fixation du Ca++ est nécessaire à l’interaction de la PCA avec FVa et FVIIIa. lmportance de la boucle 70 – 80 et de la fixation du Ca++ pour l’activité anticoagulante de l’APC Vers une meilleure approche du traitement des sepsis ? Mais quelle immunogénicité pour le variant?

APC & Choc Septique X.V. Yang et al. Principes Protéine C « sauvage » Mutants différents quant à leurs actions biologiques* et leur capacité de fixation sur le récepteur APC Modifications les acides aminés chargés positivement présents dans la partie supérieure de la molécule d’APC * Actions catalytique, anticoagulante, anti-apoptotique et anti-inflammatoire. X.V. Yang et al. (La Jolla, Etats-Unis) Résumé 65 ASH Importance de pouvoir séparer les structures nécessaires aux différentes activités biologiques de l’APC Désignation des variants moléculaires avec des activités thérapeutiques ciblées et des effets indésirables réduits

APC & Choc Septique Au total E.J. Kerschen et al. (Milwaukee, Etats-Unis) Résumé 1 J.S. Bae et al. (Saint Louis, Etats-Unis) Résumé 62 X.V. Yang et al. (La Jolla, Etats-Unis) Résumé 65 ASH L’ensemble de ces études confirme l’importance du design moléculaire pour améliorer le rapport efficacité/sécurité des biothérapies. L’un des points majeurs reste l’immunogénicité potentielle de ces molécules modifiées. Question relativement théorique dans le traitement aigu du choc septique, l’immunogénicité est et restera une problématique fondamentale dans le traitement d’une maladie chronique.

APC & Choc Septique A propos de design D’après Chen J, Anderson JB, DeWeese-Scott C, Fedorova ND et al. MMDB : Entrez’s 3D-structure database. Nucleic Acids Res 2003 ; 31 : Chaîne légère (ombrée) Lysines 191 à 193 Arginines 229 et 230 Cette zone, proche de la boucle 70 – 80 fixant le Ca++, est impliquée dans la fixation des facteurs V et VIII. Les mutants de la boucle 70 – 80 ou ceux dont ces acides aminés chargés positivement sont transformés en alanine (non chargée) sont encore capables de cliver le PAR-1*, mais incapables de transformer les facteurs Va ou VIIIa en facteurs Vi ou VIIIi. Protéine C activée * PAR-1 : son clivage après fixation de l’APC sur son récepteur endothélial (EPCR) est à l’origine de l’effet cytoprotecteur.