Vaccins de la fièvre typhoïde Pr GARNOTEL Eric HIA Laveran Marseille

Epidémiologie mondiale Maladie du péril fécal 21M de cas/an Létalité de 1 à 4% 216-600 000 décès Asie 13M Taux d’incidence des fièvres typhoïde et paratyphoïdes dans le monde

Epidémiologie mondiale Problème de santé publique (Asie) : 198/100 000 Mekong 980/100 000 Dehli Susceptibilité des enfants : 5-15 ans : TI 180-494 pour 100 000 <5 ans : taux de létalité 10 fois plus élevé (10 à 20% sans traitement)

Epidémiologie des pays développés TI : 0,13 à 1,2 cas / 100 000 habitants 100-130 cas/an en France (20% DOM, Guyane, Mayotte) Grande majorité : cas importés (80%) Pays à risque : Inde (38%, 18/100 000), Magrheb (29%, 9/100 00), Afrique sub saharienne (19%, 3/100 000), Amérique du Sud (6%), Taux d’incidence aux EU des cas autochtones et proportion des cas importés

Salmonella Typhi Entérobactérie Salmonella enterica sous espèce enterica serovar Typhi Ag O somatique Ag Vi (R lyse par le Cpt) Ag H flagellaire Augmentation de la R aux AB : complication, échec, coût (Asie : 334$), létalité ampicilline, cotrimoxazole, chloramphénicol, fluoroquinolone Asie puis Afrique facteur principal d’indication de la vaccination

Salmonella Typhi Réservoir : strictement humain malades, porteurs asymptomatiques (1-4%) Transmission : alimentation, eau, directe Sujet réceptif : incubation de 10-14j (5-35j) septicémie à point de départ lymphatique complications Réaction immunitaire : maladie  protection à vie IMH : Ac sériques, rôle des IgA IMC

Vaccin inactivé à germes entiers Différents vaccins Vaccin inactivé à germes entiers Introduit en 1896 Efficacité étudiée dans les années 60 Ancien TAB : 2 doses puis rappel à 3 ans Efficacité : 51 à 67% (3 ans) Effets adverses arrêt de travail ou scolaire : 10% fièvre (6-30%), céphalées (10%), local (35%) Disponible uniquement dans certains pays

Vaccin polyosidique Vi Introduit en 1994 Typhim Vi Typherix Composition : 25µg du polysaccharide capsulaire Vi de la souche Ty21 Grande Stabilité : conservation +2 à +8°C (stable 6 mois à 37°C, 2 ans à 22°C) Schéma vaccinal : 1 dose SC ou IM puis revaccination tous les 3 ans Pas de revaccination plus précoce association possible (TYAVAX: Vi et hépatite A)

Vaccin polyosidique Vi Efficacité : inefficace chez l’enfant<2ans Immunité débute à J7, maximale à J28 Ac anti Vi > seuil de protecteur (1µg/ml) dans 85-95% des cas Essais 1 an 2 ans 3 ans Population 11 000 (E) 6 900 (E-A) 131 000 (E-A) Afrique du Sud Népal Chine 64% 55% 72% 70% 50% Effets indésirables : locaux (3%) Yang HH, J Inf Dis (2001), 183(12):1775-1780 Keddy KH, Vaccine (1999), 17(2):110-113 Klugman, Lancet (1987) : 1165-9 Acharya, N Eng J Med (1987) : 1101-4

Vaccin vivant atténué voie orale Ty21a VIVOTIF® (Berna Biotech, Janssen-Cilag) Homologué en Europe en 1983 56 pays Souche Ty21a ayant subi des mutations chimiques (Vi, autres…) Ag O12 commun avec S. paratyphi A et B Formulations : Gélules gastro résistantes (boîte de 4 gél.) Enfants à partir de 6 ans et adultes Non évalué chez la femme enceinte Possible chez VIH+ si CD4>200/mm3

Ty21a Schéma vaccinal Très bien toléré : gel Rappel Europe EU Canada 2j 2j 2j Europe EU Canada Endémie 3 ans 5 ans 7 ans Non endémie 1 an 5 ans 7 ans Rappel avec 4 doses 2h après un repas et 1h avant Association possible avec d’autres vaccins vivants Si délai <2j ou >4j reprendre tout le schéma Très bien toléré : Gélules : troubles digestifs (RR: 1,78) 1990-2000 : 38M de doses, 743 effets indésirables

Ty21a Efficacité Efficace en 7j Moins bonne réponse chez les enfants en bas age Actif contre souches Vi- et S. Paratyphi B (Chili, 49%) Pas de réponse anti Vi Immunité locale  rupture de la chaîne de transmission Immunité de groupe (Chili) Efficacité vaccinale : Egypte : 3 doses suspension, 95% (77-99) à 3ans Chili : 3 doses, 67% (47-79) à 3 ans Indonésie : 3 doses à 1 semaine 42% (23-57) à 30mois Risque de réversion? Excrétion dans le selles faible en quantité et dans le temps Mutations stables Wahdan M, Infect Dis 145:292-6, 1982 Levina m, Lancet 1:1049-1052, 1987 Simanjuntak , Lancet 338: 1055-1059, 1991

Vaccins à l’étude rEPA-Vi Vi-CRM197 Vaccin conjugué : Vi et exotoxine de Pseudomonas aeruginosa Lin : 2 doses à 6 semaines, inj, 12 000 enfants 2-5 ans Efficacité : 91% (76-97%) sur 27 mois 89% (76-96) sur 46 mois Effets indésirables : fièvre 1,3% Thiem : 4 doses, M2, 4, 6, 12, 95% de taux Ac anti Vi protecteur à M13 Essai OMS :Introduction dans le programme élargi des vaccinations (Viet Nam) Lin FY, N Engl J Med (2001) 26;344 (17):1322-3 Mai NL, N Engl J Med (2003) 2;349 (14):1390-1 Thiem, Clin Vaccine Immunology (2011):730-35 Vi-CRM197 Novartis, essai phase 1 et 2, 1 dose, inj, bonne tolérance, meilleure réponse Ac Van Damme P, Plos One (2011) 6 (9); e25398

Peda Typh TM Société Bio Med Vaccin indien Ag Vi avec anatoxine tétanique 1-2mois Rappel 3 mois – 2ans 2ans 10ans > 2ans 10ans Etudes uniquement sur la réponse sérologique (145 sujets) Aucune étude de terrain d’efficacité vaccinale (Vietnam?) Nitin KS, Indian Pediatrics (2009) 46 : 181-182

Vaccins à l’étude CVD908 : Ty aroC aroD, auxotrophe pour des AA aromatiques atténué in vivo, bactériémies silencieuses  abandon CVD908-htrA : impossibilité de survie dans les macrophages, candidat vaccin oral Ty800 : délétion de phoP-phoQ, contrôle survie dans les phagosomes CVD909 : CVD908-htrA avec hyperexpression de Vi, candidat vaccin oral M01ZH09 : Ty2 aroC- ssaV-, essai de phase 2 au Viet Nam Immunogénicité dans 98 à 100% des vaccinés bonne tolérance Mutagénèse dirigée Plos One (2010) 5 (7); e11778 : 1-12

Vaccination des populations Arguments « POUR » Forte morbidité, létalité (problème de santé publique) Risques épidémiques Augmentation des R aux AB Vaccins : efficaces, 1 dose très bien tolérés coût et accessibilité (production dans le PED) Arguments « CONTRE » Epidémiologie hétérogène (espace, âge, temps) Efficacité limitée dans le temps

Province de Guangxi (Chine) : Ag Vi Expériences Province de Guangxi (Chine) : Ag Vi Vaccination ciblée: enfants âge scolaire, étudiants, personnels alimentation, zones épidémiques Revaccination tous les 3 ans, 1995-2006 Couverture vaccinale : 60-70% étudiants, 85% pop générale TI : 47-61/100 000  0,2-4,5/100 000 Augmentation incidence des inf à Paratyphi A Vaccination utilisée pour le contrôle d’une épidémie en Chine Chili : Ty21a Faisabilité, acceptabilité 500 000 enfants des écoles

Karachi (Pakistan) : Ag Vi Etude prospective Enfants des populations défavorisées de Karachi TI : 170-450/100 000/an 27 231 enfants  13238 vaccin Vi  13993 vaccin hépatite A Enfant de 2 à 5 ans pas de différence significative Enfants de 5 à 16 ans : efficacité de 57% M Imran Khan, Vaccine (2012) ; 30 : 5389-95

Recommandations Voyageur OMS (2007) Etude de l’épidémiologie locale Etude du rapport coût efficacité Vaccination ciblée dans les zones à potentiel épidémique ou à forte endémie: enfants en âge scolaire et/ou préscolaire? Voyageur Risque en général faible Zones à forte endémicité ou épidémie Séjour de longue durée (>1 mois) Mauvaise conditions de séjour, hygiène précaire Antibiorésistance Difficulté de recours aux soins

Retrait de lots du vaccin Typhim Vi pour sous dosage en Ag Avis HCSP, 12 octobre 2012 Retrait de lots du vaccin Typhim Vi pour sous dosage en Ag Mesures prises : Délivrance limitée aux CVI Rappel des indications : militaires, certains voyageurs, laboratoires Réserver des doses pour la Guyane et Mayotte en cas d’épidémie Ne pas revaccciner avant 3 ans les patients vaccinés avec le lot défectueux

Epidémie en milieu militaire Camps d’entraînement en R. de Côte d’Ivoire Vaccination obligatoire dans les Armées (revaccination tous les 5 ans) 94 militaires exposés 24 cas de fièvre typhoïde Anadémie probable Enquête alimentaire : salade de concombre (RR=3,6) Analyse statistique : Revaccination à 3 ans  4 cas évités Conditions d’hygiène respectées  24 cas évités Maladie liées au péril fécal Importance des conditions d’hygiène générale, eau, alimentation